TOXICOCINÉTICA Y TOXICODINAMIA

TOXICOCINÉTICA;Estudio cuantitativo de los procesos que experimenta, en función del tiempo, un xenobiótico en un organismo vivo. Al estudio de la velocidad de cambio de la concentración de las especies tóxicas dentro del organismo. Busca los efectos de la exposición y predecir el riesgo y la tolerancia.
FASES: En particular la fase toxicocinética se refiere a las características en la trayectoria, transformación y transporte de los tóxicos en el organismo, desde su ingreso hasta su eliminación.
1. ABSORCIÒN: Es el transporte de una sustancia (translocación es el transporte de una sustancia (translocación) a través de las membranas y compartimientos de los medios de las membranas y compartimientos del medio exterior al lecho vascular. exterior al lecho vascular.
  1. MECANISMOS DE ABSORCIÓN
    1. Difusión pasiva: Consiste en el paso de una sustancia a través de la membrana biológica en función del gradiente de concentración; es decir, pasando de la zona de mayor concentración a la de menor concentración.
    2. Difusión facilitada: Transporte celular donde es necesaria la presencia de un Carrier o transportador (proteína integral) para que las sustancias atraviesen la membrana. Sucede porque las moléculas son más grandes o insolubles en lípidos y necesitan ser transportadas con ayuda de proteínas de la membrana.
    3. Transporte Activo: Moléculas de agua a través de la membrana plasmática mediado por proteínas específicas –acuaporinas– y a favor de su gradiente de concentración.
    4. Pinocitosis: Consiste en la invaginación de la membrana para introducir una partícula o molécula, generalmente insoluble y de gran tamaño molecular. Este mecanismo se utiliza fundamentalmente para la absorción de partículas sólidas (polvos tóxicos responsables de las enfermedades pulmonares de los mineros (neumoconiosis) y de la antracosis pulmonar de los fumadores de tabaco).
  2. VARIABLES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCION Gases y vapores. Superficie de absorción Distancia de translocación Propiedades fisicoquímicas Volatilidad Coeficiente de partición Hidrólisis (productos nocivos)
  3. VÍAS DE ENTRADA DE LOS TÓXICOS
    1. Absorción Digestiva: Es la más frecuente en las intoxicaciones suicidas, criminales y accidentales. Así mismo es la vía de penetración de los contaminantes ambientales que en su ruta final llegan a los alimentos agua y suelo.
      1. Velocidad de transito: A mayor velocidad menos contacto con la mucosa y menor absorción.
      2. Factores que pueden incidir en la absorción por vía digestiva: Estado de repleción gástrica: cuando el toxico tiene que competir con alimentos u otras sustancias por la mucosa gástrica, se retarda la absorción.
      3. Interacciones: En esta absorción se pueden reducir interacciones que la dificulten o faciliten, por ejemplo; un metal puede impedir la absorción de otro.
        Principios de la toxicidad por vía digestiva: se resaltan ciertos principios de toxicidad que se resumen en lo siguiente, No se absorben todas las sustancias toxicas que penetran el tubo digestivo. Los ácidos débiles se absorben en medio acido, la intoxicación debe tratarse con álcalis suaves. Las bases débiles se absorben en medio alcalino, la intoxicación debe tratarse con limonada acida. La velocidad de difusión es inmensamente proporcional al tamaño molecular.
    2. Absorción Respiratoria: es la vía mas frecuente e importante en el medio laboral, unas derivan de las propiedades fisicoquímicas de los agentes y otras anatomofisiologías de la vía. Dentro de los que se derivan de las propiedades fisicoquímicas figuran: Los gases, vapores, polvos (según su tamaño y característica se dividen en: polvos propiamente dichos, nieblas y aerosoles).
      1. Mecanismos de absorción por vía respiratoria: Se realiza por un mecanismo de difusión pasiva por los siguientes factores; Ventilación pulmonar que suministra aires frecuentes a los alveolos en cada inspiración. Difusión del disolvente a través de la membrana alveolo-capilar. Circulación de la sangre por los pulmones y sus órganos. Solubilidad del disolvente en sangre.
      2. Principios de toxicidad por vía respiratoria; la intoxicación por vía respiratoria presenta las siguientes características, Suelen ser muy agudas y graves dado que el toxico alcanza rápidamente el torrente circulatorio al estar muy próximas las membranas alveolos y capilar. Al no pasar toxico por el hígado los mecanismos de defensa y metabolismo no son eficaces. No se puede hacer un tratamiento neutralizante. La tendencia dependerá de la constante de haber y la frecuencia del volumen respiratorio del sujeto.
    3. Absorción por la piel o cutánea: Esta constituida por tres capas (epidermis, dermis y grasa subcutánea), entre la grasa subcutánea y la dermis se encuentran los plexos capilares.
      1. Mecanismos de absorción por la piel: Las sustancias atraviesan la piel a través de dos vías; por la solución de continuidad que presentan las glándulas sebáceas, sudoríparas y folículos pilosos o atravesando la epidermis. Las sustancias que pueden difundir de la epidermis hacia la dermis y llegar a los plexos capilares de donde pasan al torrente circulatorio. Otras: Endonasal, Rectal, Intravenosa, Intramuscular, Subcutánea.
    4. DISTRIBUCIÓN Segunda fase de la toxicocinética se podría definir como el paso del tóxico desde la sangre a los diferentes tejidos donde ejercerá su acción o bien se acumulará, depende de mecanismo tanto de la sustancia como del organismo.
      1. Toxico: - Características fisicoquímicas. - Grado de unión de las proteínas. - Afinidad del toxico a los tejidos.
        Organismo: - Gasto cardiaco. - Circulación sanguínea regional. - pH de los líquidos corporales. - Permeabilidad del endotelio capilar.
        Las propiedades que rigen la distribución y fijación del tóxico en los diferentes tejidos u órganos son: a) Afinidad a proteínas. b) Coeficiente de partición. c) Fijación selectiva por afinidad química. d) Grado de ionización.
    5. FIJACIÒN Los xenobióticos se fijan reversiblemente con sustratos como albumina, globulinas, mucopolisacáridos, nucleoproteínas y fosfolípidos.
      1. FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMATICAS La fijación es la concentración de la sustancia y puede ser reversible o irreversible, dependiendo de la intensidad de fijación del enlace fisicoquímico. Fracción más importante es la albumina (tamaño mayor y su superficie relativamente grande), quien fija tanto aniones como cationes. Existe un equilibrio entre el tóxico en su forma libre y ligado. La fracción libre es la activa. La fracción ligada a las proteínas se comporta como un depósito inerte.
        FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMATICAS La fijación es la concentración de la sustancia y puede ser reversible o irreversible, dependiendo de la intensidad de fijación del enlace fisicoquímico. Fracción más importante es la albumina (tamaño mayor y su superficie relativamente grande), quien fija tanto aniones como cationes. Existe un equilibrio entre el tóxico en su forma libre y ligado. La fracción libre es la activa. La fracción ligada a las proteínas se comporta como un depósito inerte.
    6. METABOLISMO O BIOTRASNFORMACIÓN DE LOS TÓXICOS Algunos tóxicos son eliminados sin sufrir ningún tipo de alteración; pero la mayoría son eliminados sufriendo un proceso de transformación para lo cual se lleva a cabo una serie de pasos metabólicos que tienen como principal objetivo introducir una serie de alteraciones bioquímicas en la molécula que la transforme de liposoluble en hidrosoluble.
      1. Un toxico sigue diferentes caminos: Puede ser eliminado sin sufrir alteración alguna. Puede experimentar transformaciones que hagan más fácil su eliminación. Puede experimentar transformaciones estructurales que aumentan o disminuyen su toxicidad.
        Fases de la biotransformación Fase I o pre-sintética: Las sustancias son oxidadas, reducidas o hidrolizadas y se transforman en productos más hidrosolubles que las sustancias originales. Fase II o sintética: Consiste en la conjugación de los metabolismos producidos en la fase I con el ácido glucorónico, péptidos, sulfatos, etc., estos conjugados son estables e hidrosolubles y se excretan rápidamente del organismo.
      2. Las reacciones de la fase I y II se efectúan en el hígado, las de la fase II pueden realizarse también en el riñón, la hidrolisis puede efectuarse en el plasma sanguíneo y en todos los tejidos de menor escala. Las enzimas que metabolizan las sustancias naturales se encuentran en las mitocondrias de las células, en cambio las que metabolizan los agentes tóxicos se encuentran en el retículo endoplasma tico del hígado en fracciones denominadas “micro somas”.
      3. Oxidación, reducción e hidrolisis: Los sistemas enzimáticos que catalizan los procesos bioquímicos de esta fase se encuentran localizados en el interior de las células. Las principales localizaciones son: El retículo endoplasma tico liso, la fracción microsonal, la mitocondria, el citoplasma y eventualmente, el sistema reticuloendotelial. En los micro somas asientan los dos sistemas más importantes en la oxidación de los tóxicos: el monooxigenasas y el aminoxidasas.
        Consecuencias de la biotransformación Favorecer la eliminación por formación de compuestos más polares. Reducir la toxicidad del agente químico (caso más frecuente). Transformar el producto original en compuestos más activos. Agotamiento o perdida de enzimas necesarias para el metabolismo celular normal.
        Reacciones de la fase I Aumentar la polaridad de la sustancia. Por lo general se produce un cambio en la actividad farmacológica. Las sustancias inactivas pueden tornarse en activas y viceversa.
        Reacciones de la fase II El grupo polar de las sustancias se combina con un sustrato endogeno del organismo dando metabolitos. Mas polares o ionizados, inactivos que se excretan rapidamente del organismo.
TOXICODINAMIA La toxico dinamia puede ser definida como el estudio de los efectos biológicos de las sustancias toxicas. Este estudio profundiza hasta el nivel celular y molecular al establecer los mecanismos de acción de tales sustancias. Atreves de estos mecanismos se pueden delinear las secuencias completas (al menos en la teoría) y la multiplicidad de efectos de cada toxico. Aunque en estos aspectos es igual a la farmacodinamia, la toxico dinamia implica una diferencia importante con la primera, mientras que los esquemas posológicos del consumo de medicamentos favorecen una interacción especifica un blanco molecular, en el caso de las sustancias toxicas, la exposición a una elevada concentración de dichas sustancias entrañan la posibilidad de una interacción relativamente inespecífica con varios blancos moleculares.
1. Mecanismos de acción toxicológica Los efectos tóxicos de la mayoría de sustancias se derivan de su interacción, en un rango de concentraciones, durante ciertos periodos de tiempo con uno o varios blancos moleculares ubicados en algunos sitios en el organismo. Estos blancos moleculares son principalmente componentes celulares de tipo proteico, cuya perturbación funcional, debida a la interacción con el toxico (o sus metabolismos), inicia una serie de cambios bioquímicos y fisiológicos que dan cuenta de las respuestas biológicas que podemos observar en los organismos intoxicados.
2. Blancos moleculares La mayoría de los blancos de acción toxicológica se pueden clasificar dentro de cualquiera de los siguientes grupos de proteínas:
  1. Receptores Cumplen con las funciones de reconocimiento y transducción; es decir unen selectivamente los ligados endógenos, pero además convierten la información proveniente de tales ligando en una forma que las células pueden interpretar para generar un cambio de estados previos, ya sea alterando la transcripción del DNA, activando o inhibiendo proteínas reguladoras o cambiando la permeabilidad de sus membranas.
  2. Enzimas Son macromoléculas celulares que se encargan de catalizar la reacción de conversión de un sustrato en uno o varios productos. Su ubicación es diversa, pueden encontrarse como constituyentes de las membranas celulares, disueltas en el cito sol o en el interior de las vesículas celulares e incluso puede estar en el espacio extra celular.
  3. Bombas Son proteínas de membranas celulares que se encargan de los procesos de transporte activo primario, es decir aquel tipo de transporte en contra de gradientes de concentración con gasto energético proveniente desde el ATP.
  4. Transportadores Se encargan de procesos de transporte activo secundario es decir, aquel tipo de transporte en contra de gradientes de concentración de otras sustancias y que indirectamente depende el consumo de ATP.
3. Canales iónicos En este grupo solo tendremos en consideración a los canales iónicos operados por voltaje, es decir aquellos canales cuyo estado funcional de apertura o cierre del poro depende fundamentalmente de las condiciones electricas de las membranas celulares.
4. Reacción del toxico con sus blancos moleculares En últimas instancias, la mayoría de sustancias toxicas actúa sobre moléculas endógenas con base en su reactividad química. La unión de las sustancias toxicas a los diferentes blancos moleculares pueden involucrar cualquiera de las tipos de interacción conocidos (puentes de hidrogeno). En la mayoría de los casos es probable que se requiera una combinación de este tipo de interacción, pero el caso de los enlaces covalentes es de especial importancia ya que este tipo de interacción es esencialmente irreversible desde el punto de vista de la función biológica y es de esperar que los efectos de los xenobioticos persistan en el tiempo, no solo hasta que las concentraciones plasmáticas o tisulares disminuyan, sino hasta que las células hayan reparado el daño o sintetizado nuevos componentes biológicos.
5. Consecuencias de la interacción La interacción entre el toxico y sus moléculas blanco de acción tiene dos posibles consecuencias funcionales generales:
  1. Alteración de la función del blanco molecular: dependiendo de la molécula blanco, el toxico puede estimular o inhibir la función de dicha molécula, e incluso la inhibición puede ser debida al deterioro estructural o a la destrucción.
    1. Formación de nuevos antígenos: Es el mecanismo por el que se producen reacciones de hipersensilidad. La interacción del toxico (comportándose como un apteno) con una molécula blanco, en un organismo predispuesto, desencadena el reconocimiento como extraño del complejo con la sub siguiente respuesta inmune en contra.

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