Fiziopatologia examen sem 6 331-360

Hipoglicemia pe nemâncate în insuficiența hepatică este cauzată de mai mulți factori patogenetici:
1. Epuizarea glicogenului hepatic – din cauza afectării glicogenogenezei și intensificării glicogenolizei.
2. Reducerea gluconeogenezei – hepatocitele afectate nu mai pot sintetiza glucoză din precursori neglucidici.
3. Hiperinsulinism relativ – prin reducerea inactivării insulinei la primul pasaj hepatic.
4. Răspuns hormonal compensator – activarea sistemului simpatic, secreția de catecolamine, glucocorticoizi și glucagon, care stimulează lipoliza și conduc la hiperlipidemie de transport și retenție.
5. Hiperaminoacidemie – stimulează suplimentar secreția de insulină

-

Inabilitatea ficatului de captare a glucozei și de a iniția glicogenogeneza

Inabilitatea ficatului de a efectua gluconeogeneza din aminoacizi

Inabilitatea ficatului de a efectua gluconeogeneza din glicerol

Inabilitatea mușchilor scheletici de captare a glucozei și de a iniția gluconeogeneza

Inabilitatea mușchilor scheletici de captare a glucozei și de a iniția glicogenogeneza

Creșterea nivelului de oxalacetate in sange declansat de hipoxia hepatocitelor

Reducerea gluconeogenezei din corpi cetonici cu cetonemie

Hiperaldosteronism secundar cu retenția de H+ în porțiunea distilă a nefronului

Reducerea gluconeogenezei din acid lactic în ficat cu lactacidemie

Reducerea producerii ureei în hepatocite și creșterea nivelului de amoniac în sânge

Hipoglicemie persistentă
– În insuficiența hepatică, sinteza glucozei prin gluconeogeneză este afectată, iar glicogenul este epuizat → determină trecerea metabolismului către oxidarea acizilor grași pentru energie.
Activarea lipolizei
– În lipsa glucozei, organismul activează lipoliza în țesutul adipos → eliberare masivă de acizi grași liberi (AGL) în circulație.
Intrarea AGL în ficat și conversia în acetil-CoA – Acizii grași ajung în ficat și sunt oxidați în acetil-CoA, dar din cauza blocajelor metabolice, acetil-CoA nu mai poate fi utilizat eficient în alte căi metabolice (ex: ciclul Krebs).
Deficit de oxaloacetat (OAA)
– Oxaloacetatul, necesar pentru ciclul Krebs, este redus în insuficiența hepatică (din cauza scăderii glicolizei) → acetil-CoA nu poate intra în ciclul Krebs → este deviați spre cetogeneză.
Deficit de NADPH și perturbarea ciclului pentozofosfat
– Diminuarea NADPH duce la blocarea sintezei de acizi grași, ceea ce favorizează acumularea de acetil-CoA și formarea de corpi cetonici.
Tulburarea sintezei de acizi grași
– În insuficiența hepatică, sinteza acizilor grași este scăzută → acetil-CoA nu este utilizat în lipogeneză → direcționat spre formarea de corpi cetonici.

-

Ineficiența ciclului pentozo-fosfat

Ineficiența glicolizei aerobe

Reducerea glicogenogenezei

Reducerea gluconeogenezei

Reducerea glicolizei anaerobe

Oxalacetatul este un intermediar esențial al ciclului Krebs, necesar pentru condensarea cu acetil-CoA în vederea producerii de energie. În insuficiența hepatică, deficitul de oxalacetat împiedică utilizarea normală a acetil-CoA în ciclul Krebs, ceea ce determină redirecționarea acetil-CoA spre sinteza de corpi cetonici.
Etapele mecanismului patogenetic:
Scăderea glicolizei → reducerea formării de piruvat – În insuficiența hepatică, hipoxia și leziunea mitocondrială duc la afectarea glicolizei și acumularea de acid lactic și piruvat.
Piruvatul nu este transformat eficient în oxalacetat – Enzima piruvat carboxilază, care transformă piruvatul în OAA, necesită ATP și biotină, dar:
ATP este redus în hepatocitele afectate,
piruvatul este deviat spre lactat (din cauza hipoxiei), → → OAA devine deficitar.
Deficitul de OAA → blocarea ciclului Krebs – Acetil-CoA, care intră în ciclul Krebs doar prin condensare cu OAA, nu mai are cale de utilizare metabolică normală.
Redirecționarea acetil-CoA spre cetogeneză – Acetil-CoA acumulat este convertit în corpi cetonici: acetoacetat, β-hidroxibutirat, acetonă

-

NADPH este esențial pentru sinteza acizilor grași din acetil-CoA. În insuficiența hepatică, deficitul de NADPH apare din cauza:
• Scăderii activității ciclului pentozofosfat, sursa principală de NADPH în hepatocite;
• Hipoxiei și disfuncției mitocondriale, care reduc capacitatea celulară de regenerare a NADPH.
Consecințe patogenetice:
• Ficatul nu mai poate folosi acetil-CoA pentru lipogeneză;
• Acetil-CoA se acumulează în citoplasmă;
• Acest exces de acetil-CoA este deviați către cetogeneză → producere de corpi cetonici (acetoacetat, β-hidroxibutirat, acetonă) → cetonemie.

-

Oxalacetatul (OAA) este esențial pentru intrarea acetil-CoA în ciclul Krebs (condensare → citrat). În insuficiența hepatică, OAA devine deficitar din cauze precum:
• Scăderea glicolizei → mai puțin piruvat disponibil pentru a fi convertit în oxalacetat;
• Hipoxia hepatică → conversia piruvatului în lactat în loc de OAA;
• Deficit energetic și de cofactori → afectează funcționarea piruvat carboxilazei (enzima cheie pentru formarea OAA).
Consecințe patogenetice:
• Ciclul Krebs este blocat din lipsă de OAA;
• Acetil-CoA nu mai poate fi oxidat în ciclul citric;
• Acetil-CoA acumulat este convertit în corpi cetonici → cetogeneză crescută → cetonemie

-

Consumul excesiv de lactoză cu laptele

Transformarea intensă a glucozei în galactoză

Incapacitatea ficatului de a transforma galactoza în glucoză

Incapacitatea organelor de a transforma galactoza în glucoză

Incapacitatea rinichilor de a excreta galactoza

Consumul excesiv de lactoză cu laptele.

Transformarea intensă a glucozei în galactoză

Incapacitatea organelor transforma galactoza în glucoză

Incapacitatea organelor de a utiliza galactoza.

Incapacitatea rinichilor de a secreta galactoza

Osteomalacia la adulți

Rahitism la copii

Sindromul hemoragic

Hipercheratoză

Rahitism la adulți

lipsa colesterolului în intestin

diminuarea sintezei vitaminei D;

diminuarea absorbţiei vitaminei D

dereglarea transformării vitaminei D în formă activă

saponificarea lipidelor cu Ca în intestin

Reducerea degradării glucorticoizilor în ficat

Reducerea degradării estrogenilor în ficat

Reducerea degradării mineralocorticoizilor în ficat

Compensator hipersecreția glucocorticoizilor

Compensator hipersecreția hormonului paratiroid

Reducerea transaminării și dezaminării aminoacizilor în ficat cu hiperaminoacidiemie și creșterea presiunii osmotice a sîngelui

Reducerea degradării aldosteronului în ficat cu hiperaldosteronism secundar conducînd la retenția de apă și de Na+ cu hipervolemie și hiperosmolaritate în sistemul portal

Reducerea producerii de albumină în ficat cu reducerea presiunii osmotice a sîngelui

Reducerea degradării aldosteronului în ficat cu hiperaldosteronism secundar conducînd la retenția de apă și de Na+ cu hipervolemie și hiperosmolaritate în circulația sistemică

Ischemia renală cu activarea sistemului renin-angiotenzină-aldosteron conducînd la retenția de apă și Na+ cu hipervolemie și hiperosmolaritate în circulația sistemică

Ischemia renală cu activarea sistemului renin-angiotenzină-aldosteron conducînd la retenția de apă şi Na+ cu hipervolemia în sistemul portal

Reducerea sintezei ureei în ficat cu reducerea presiunii oncotice a singelui

Reducerea producerii ureii în ficat cu hiperamoniemie şi creşterea presiunii oncotice a singelui

Reducerea degradarii aldosteronului în ficat cu hiperaldosteronism secundar conducînd la retenția de apă şi de Na+ cu hipervolemia in sistemul portal

Reducerea producerii de albumină în ficat cu reducerea presiunii oncotice a singelui

Cresterea presiunii hidrostatice in capilare ca rezultat al hipervolemiei in circulatia sistemica

Cresterea presiunii hidrostatice in vena cava inferioara cu intensificarea filtratiei capilare

Cresterea presiunii hidrostatice in sistemul portal cu intensificarea filtratiei capilare

Cresterea presiunii hidrostatice in artera hepatica cu intensificarea filtratiei capilare

Cresterea presiunii hidrostatice in vena subhepatica cu intensificarea filtratiei capilare

Cauzele activării sistemului RAA în hipertensiunea portală:
1. Hipovolemia efectivă (relativă)
o Prin formarea ascitei și edemelor → scade volumul plasmatic circulant → rinichiul „percepe” o stare de hipovolemie și declanșează RAA.
2. Vasodilatația sistemică periferică
o Mai ales în teritoriul splanhnic (intestin) datorită acumulării de mediatori vasodilatatori (NO, substanța P, endotoxine).
o Aceste substanțe nu mai sunt detoxificate de ficat (din cauza șunturilor porto-sistemice), ceea ce duce la scăderea tensiunii arteriale sistemice și stimulează activarea RAA.
3. Stimularea simpatică
o Ca reacție compensatorie la hipotensiunea indusă de vasodilatație, sistemul nervos simpatic este activat → crește secreția de renină.
4. Scăderea perfuziei renale (GFR redus)
o Ca urmare a hipovolemiei și vasoconstricției renale reflexe → stimulează și mai mult secreția de renină.

-

Acumularea de glutamină în astrocite, ca urmare a conversiei excesive a glutamatului și amoniacului în glutamină, sub acțiunea enzimei glutamin sintetază.

-

Tromboza venei porte
Compresie extrinsecă (ex. cancer sau ganglioni limfatici măriți care comprimă vena portă

-