Juan Preciado, tras prometerle a su madre que después de su muerte acudiría a Comala, decide ir a Comala, pueblo donde vivió y nació su madre y en el que, al parecer, vive hoy en día su padre, llamado Pedro Páramo.

En Comala, Juan se encuentra con un arriero llamado Abundio, quien le guía por el pueblo de Comala. Juan empieza a hablar con el arriero y, gracias a él, se entere de que Pedro Páramo, su padre, está muerto. Además, también se entera de la maldad de su padre y de que tuvo muchos hijos con mujeres distintas, uno de los cuales era el propio arriero. El arriero le dice a Juan que el pueblo es un tanto desierto y, señalando al horizonte, le explica que todas esas tierras pertenecían a su padre, llamadas “Media Luna”. Cuando Juan se va a separar de Abundio, éste le pregunta si quiere seguir con él el camino o prefiere quedarse en Comala. Juan le dice que quiere quedarse en el pueblo y el arriero le recomienda un lugar donde pueda hospedarse, la casa de Eduviges Dyada.

Al llegar a la casa de Edugives, parece como si ésta le estuviera esperando a Juan. La señora dice que ya sabía que iba a llegar Juan puesto que se lo había dicho su madre, Doloritas. Sin embargo, Juan le dice que su madre está muerta. Eduviges le informa a Juan acerca del pasado de sus padres y de cómo Dolores, su madre, toma la decisión de abandonar a su padre e irse a vivir con su hermana Gertrudis, ya que Dolores ama más a su hermana que a Pedro (al principio no, pero luego se desengaña) . Edugives le pregunta a Juan haber cómo había sabido de su casa, y Juan le dice que gracias a Abundio. Eduviges dice que Abundio era una persona muy buena, pero que ya está muerta. A la noche, ambos se van a sus respectivas camas. Juan duerme en el suelo porque a Edugives no le ha dado tiempo de hacerle la cama y le dice que al estar cansado ser dormirá rápido. A la noche, que era lluviosa, Juan escucha un grito aterrador como de muerte y despierta asombrado, es en ese momento cuando llega una persona llamada Damiana Cisneros quien le hace saber a Juan que Eduviges es otra alma, una “muerta viviente” (como Abundio).

Poco después de este hecho, Juan conoce a una pareja de hermanos llamados Dorotea y Donis que viven en una casa en ruinas de la cual no salen nunca porque, al parecer, habían practicado el incesto. Juan les hace saber a ellos que el pueblo se encontraba solo y vacío, y Dorotea le dice a Juan que en el pueblo hay almas muertas que están “castigadas”.

Cuando Juan se encontraba en la casa de Edugives, ésta le había contando que Pedro Páramo tuvo un hijo llamado Miguel Páramo, que había heredado de su padre la maldad, había violado a muchas mujeres y había cometido algunos asesinatos (por ejemplo, había matado al hermano del cura y violado a la sobrina del mismo). Un día, éste salió al pueblo llamado Contla, en busca de su enamorada, pero no logró llegar a donde ella ya que en el camino a Contla, Miguel tuvo un accidente, puesto que su caballo (Colorado) lo tiró, resultando Miguel muerto. Miguel, en forma de ánima visita a Eduviges, y allí se da cuenta que ha perdido la vida.

Las noticias del fallecimiento de su hijo llegan pronto a don Pedro Páramo, que empieza a preparar el funeral de su hijo. Para eso, pide al cura de la Iglesia, Rentería, que de la misa, para despedir a su hijo. El padre Rentería aceptó dar la misa, aunque no dio el perdón a Miguel. El padre Rentería tenía un odio especial hacia Miguel. Miguel había asesinado a su hermano y violado a su sobrina, por lo que no le concedió el perdón de Dios. Para conseguir el perdón de Dios, Pedro Páramo intenta sobornar al padre Rentería. El padre Rentería, acepta el soborno, pero esto le provoca un conflicto moral, carga un sentimiento de culpa porque se da cuenta de que sólo presta sus servicios como sacerdote a los ricos, negándoselos a los pobres (aparece el caciquismo en la figura del cura).De este modo, podemos llegar a afirmar que la culpa de que Comala sea un pueblo “muerto viviente”, donde habitan las ánimas, es del padre Rentería, porque no le ha concedido el perdón de Dios.

A continuación se lleva a cabo la muerte de Juan Preciado. Quiere regresar y no hace ningún movimiento para conseguirlo, se deja llevar. Tiembla y se retuerce de miedo; lo ahogan y lo matan los murmullos.

Ya en la tumba, Juan Preciado habla con Dorotea de las almas que penan. Juan Preciado le dice que los que lo mataron a él fueron los murmullos, ella le contesta que se estaba haciendo el vivo; él ya traía la muerte consigo. A partir de morirse o de darse cuenta de que está muerto, Juan Preciado abandona la narración y es un simple receptor de la historia de Dorotea , quien se convierte en narradora y la historia se va a centrar más en Pedro Páramo.

En fragmentos anteriores, Pedro Páramo recuerda un poco de su niñez, al mismo tiempo que va desarrollando su carácter, porque el suceso que más influyo y cambió a Pedro fue la muerte de su padre, Lucas Páramo, que iba de invitado a una boda. Poco de después de la muerte de su padre, muere la madre de Pedro, por lo que Pedro finalmente hereda la Media Luna, que se encuentra de deudas.

Desde el comienzo de la obra, en los fragmentos en los que se hacía referencia a la niñez de Pedro Páramo, siempre se nombraba a Susana San Juan, última esposa de Pedro Páramo y de quien él está enamorado toda la vida. Todo lo referente a ella es narrado en forma de monólogo interior tanto en boca de ella como de Pedro Páramo. El padre de Susana, Bartolomé San Juan, se la lleva de Comala cuando ella es una niña, pero Pedro Páramo la busca hasta que la encuentra. Finalmente, consigue casarse con ella y el padre de Susana se queda trabajando en las minas, lejos de la Media Luna. No obstante, no consigue la felicidad con Susana, ya que ella está loca y se pasa el día soñando en su vida de casada, vida que no ha tenido. Muchas veces, Susana hace referencia a Florencio, su supuesto marido y cuenta sus encuentros con él.

Después de heredar la “Media Luna”, Pedro se hace muy amigo de un hombre que había trabajo con su padre, Fulgor Sedano. Fulgor siente cierto odio hacia Pedro, ya que había visto el crecimiento de Pedro, y en muchas ocasiones había escuchado a su padre quejarse de cómo era Pedro de joven. La misión de Fulgor era conseguir sacar adelante las deudas que tenía Pedro en “la Media Luna”. Pronto Fulgor se da cuenta de que Pedro es una persona muy lista ya que consigue pagar las deudas y conservar su tierra, aunque lo hace a base de engaños, sobornos y asesinatos.

Un día aparece un hombre al que le conocían como “el Tartamudo” preguntando por Pedro Páramo. “El tartamudo” se encarga de informar a Pedro del asesinato de Fulgor por unos revolucionarios, y que éstos iban hacia Comala, para echar a Pedro Páramo de sus tierras.

Pedro Páramo decide esperar a los revolucionarios y, finalmente, éstos llegan a su tierra. Antes de llegar los revolucionarios, manda a buscar a otro hombre llamado “el Tilcuate”, que llega a ser su sirviente. Los revolucionarios le explican a Pedro que han montado una revolución contra el gobierno y todos los propietarios de tierra, por considerarlos unos ladrones. Los revolucionarios lo que necesitan es un patrocinador para su rebelión. Pedro les de 300 hombres y 100mil pesos, el doble de dinero que los revolucionarios querían. Pedro manda a Damasio (el Tilcuate) con los revolucionarios, para que éste, junto con sus hombres, derroten y asesinen a los revolucionarios. Lo que hace es comprar la contrarrevolución para mantener él las riendas de la revolución en sus tierras.

Finalmente, Susana muere. Mientras tanto, la gente, que no sabe lo que ha pasado, celebra fiestas mientras las campanas tocan por la muerte de Susana. Pedro Páramo promete vengarse: dice: "Me cruzaré de brazos y Comala morirá de hambre". Así ocurre, Comala se va quedando sin gente y Pedro Páramo, se interesa cada vez menos por las cuestiones del exterior.

Un día Abundio, el arriero, va a la Media Luna a pedirle dinero para enterrar a su esposa y hiere de muerte a Pedro.