Absorção e distribuição dos fármacos

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• Resumo

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• Mais importante pra gases

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• Part mtt pequenas

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• Mais de 300 genes codificam esses transportadores - maioria para substratos endógenos mas alguns tbm para xenobióticos, inclusive fármacos. 

1. Transportadores cassetes de ligação ao ATP (ABC
   1. Bombas ativas movidas por ATP
2. Transportadores carreadores solúveis
   1. Transporte passivo a favor grad eletroquímico
      1. OATs e OCTs

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         • (ORGANIC ANION TRANSPORTERS E ORGANIC CATION transportes) : proteína transmembrana - se liga a moléculas ou ions- muda de conformação - os libera do outro lado da membrana.  Podem operar de forma puramente pasiva - facilitam os processos de equilíbrio das espécies na direção do seu gradiente -》 Difusao facilitada e o transp é um Uniporter
         1. "Uniporter" Difusão facilitada
         2. OCTs

            Annotations:

            • Translocam dopamina colina e diferentes farmacos
            1. OCT2

               Annotations:

               • Transp nas cel do tubulo proximal do rim.Concentra fármacos como a cisplatina nessas células o q podeexplicar sua nefrotoxidade seletiva.
         3. OCTs

            Annotations:

            • Secreção renal de urato, prostaglandinas, algumas vitaminas assim como de mtts fármacos antivirais, anti-inflamatorio etc
            1. Captação:alimentada pela troca c/ ác dicarboxílicos intracelulares
               1. Principalmente: alfa-cetoglutarato

                  Annotations:

                  • Emparte derivado dometabolismo celular e em parte devidoa co-transporte c NA. energia metabólica fornecida pelo ATP pela troca NA/K.
                  1. Saturação-- já q tem etapa de ligação
   2. Acoplados ao gradiente eletroquímico

      Annotations:

      • GradientegeraDo pelas bombas de aTP.Podendo
      1. Antiporte

         Annotations:

         • Transp de uma mol em trocade outra d
      2. Simporte

         Annotations:

         • Duas mol  msm direção
   3. Principais locais em que são expressos
      1. Barreira hematoencefálica
      2. Trato gastrointestinal
      3. Trato biliar
      4. Placenta
3. Trsnsportadores P-glicoproteína (ABC)
   1. 2° classe import. P/ resistência de multiplo fármacos em cél cancerosas

      Annotations:

      • Presentes em membranas ciliadas dos tubulos renais, canalículo biliar, processos basais de astrócitos, microvasos cerebrais e trato gastrointestinal.
      1. Absorção, eliminação, distribuição de fármacos
         1. Frequentemente colocalizam-se com transportadores SLC

            Annotations:

            • Ex: farmaco concentrado na membrana basolateral por transp SLC possa ser bombeado para fora da cél poruma P-pg na memb lumial.
4. Variação polimórfica de genes que codificam SLC e P-gp
   1. +
      1. Indução ou inibição competitiva do transporte
         1. Influencia na toxidade através da alteração de disponibilidade do fármaco
   2. OCT1

      Annotations:

      • Ex: Transporta farmacos para dentro dos hepatocitos, incluindo metformina(tratamento de diabetes) os polimorfismos de um único nucleotídeo que prejudique a função de OCT1 influenciam a eficácia dametformina.

1. Em concentrações terapêuticas (+) fármacos 》princip. forma ligada
   1. Porção livre 》 forma farmacologicamente ativa

      Annotations:

      • Albumina: proteína plasmática mais  lig de fármacos. Se liga princ a fármacos ácidos(varfarina, antiinflamatórios...) Além da : Beta-globulina e glicoproteina ácida.
      1. Quantidade de lig de um fármaco a prot depende de (3) :
         1. 1) concentração do fármaco livre
         2. 2)sua afinidade pelos sítios de ligação
         3. 3) concentração de proteínas
         4. F(fármaco livre) + S(sítio de lig) = FS complexo
            1. Em doses terapêuticas normalmente os sítios de lig estão longe de ser saturados

               Annotations:

               • Concentração plasmática normal da albumina = 0,6mmol/l com 2 sítios de ligação = 1,2mmol/l para maioria dos fármacos concentração necessária p efeito clínico é mt mais baixa
               1. Logo, [FS] é quase igual [F]
               2. Exceções
                  1. Tolbutamina
                     1. Ageem concentrações próximo das saturação
                        1. Aumentar sua dose 》 aumento da porção livre desproporcionalmente
2. Competição: pode ocorrer pelo sítio de lig da albumina
   1. Necessário q um fármaco ocupe quantidade apreciável dos sítios
      1. Quase não ocorreem fármacos terapêuticos
         1. Exceção
            1. Sulfonamidas
               1. Ocupam em doses terapêuticas 50% dos sítios

                  Annotations:

                  • Pode causar efeitos nocivos ao deslocar outros fármacos oubilirrubina em bebês prematuros

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• Gordura é um grande compartimento apolar

1. Só é relevante para alguns fármacos
   1. Maioria coef de partição óleo/água alto suficiente para um sequestro pelo gordura corporal significante
2. Baixo suprimento sanguíneo(2% débito cardíaco)
   1. Equilíbrio de distribuição teórico entre água e gordura vai sendo alcançado lentamente
3. Ou seja: acumulo significativo para:
   1. Farmacos altamente lipossoluveis ou adm cronicamentr
   2. Fármacos e contaminantes ingeridos regularmente- acumulam-se lenta e progressivamente

1. Retina melanina
2. Ossos e dentes
3. Fígado e pulmões