DESARROLLO SEXUAL NORMAL

DESARROLLO SEXUAL NORMAL

1. La diferenciación sexual es uno de los fenómenos biológicos de mayor trascendencia, ya que su principal propósito es el desarrollo de características específicas anatómicas, fisiológicas y de comportamiento necesarias para la reproducción.

2. Sexo cromosómico

   • La primera etapa se inicia en el momento de la unión de un espermatozoide que puede llevar un cromosoma X o Y con un óvulo que sólo tiene un cromosoma X.
     • Esto resulta en un complemento XX que corresponde a una mujer o XY a un varón.

3. Formación y desarrollo de la gónada bipotencial

   • Ésta se formará principalmente por cuatro linajes celulares; las células germinales y tres tipos de células somáticas
     • el componente somático de soporte a las células precursoras, células de Sertoli en el varón y células de la granulosa en las mujeres
     • las precursoras esteroidogénicas, células de Leydig en el varón y células de la teca en el ovario
     • células de tejido conectivo compatibles con otras estructuras importantes
     • Las células germinales primordiales (CGP) contribuyen al establecimiento de la gónada bipotencial,son aquellas células especializadas del embrión que darán lugar a espermatogonias y ovogonias
   • Genes relacionados con el origen, diferenciación y migración de las células germinales
     • La formación de las CGP es un evento muy temprano en el desarrollo y depende de la expresión de muchos genes,como las proteínas morfogenéticas de hueso (BMP) que emanan del ectodermo extraembriónico (Bmp4 y Bmp8b) y del endodermo visceral (Bmp2)
       • A continuación las CGP proliferan por mitosis y empiezan a migrar en grupos desde la base del alantoides hacia la región posterior de la gónada primitiva. Se cree que está dirigida por las células somáticas que producen factores quimioatrayentes como la quimiocina Sdf1 y el ligando del factor de crecimiento Kit (Kitl)
         • El inicio de la meiosis parece requerir de factores provenientes del mesonefros y se activa por una molécula de señalización, el ácido retinoico (RA)
           • En el testículo fetal, las células germinales se comprometen con el programa espermatogénico de desarrollo y no entran en meiosis hasta la pubertad.
           • En los ovarios la meiosis se detiene antes del nacimiento, al final de la primera profase, en un estadio denominado dictioteno.
   • Genes relacionados con el desarrollo de la gónada bipotencial.
     • WT1
       • Se localiza en la región 11p13, Es un gen supresor tumoral que se encuentra inactivado en algunos tumores de Wilms
         • se considera un «gen camaleónico » que puede regular además genes clave en la diferenciación celular.
     • GATA4
       • ejercen funciones críticas en varios procesos del desarrollo que incluyen hematopoyesis, diferenciación de células T, desarrollo vascular cardiaco, coronario y morfogénesis de hígado, pulmón e intestino
         • En el desarrollo del testículo, este complejo se requiere para la transición exitosa del estado indiferenciado de las células de soporte progenitoras a células de Sertoli.

4. Genes relacionados con la determinación gonadal

   • Testículos
     • SRY
       • Se considera el gen determinante del sexo masculino y es el encargado de iniciar el proceso de diferenciación sexual.
         • Funcione: represión de la región promotora de la aromatasa P450 que da lugar a la inhibición de esta enzima e impide la conversión de testosterona a estradiol, facilitando de esta manera el desarrollo fenotípico masculino
     • SOX9
       • se expresa al principio en ambas gónadas indiferenciadas XX y XY, mantiene su nivel de expresión basal y ésta se ve incrementada después de la acción de SRY.
         • Este gen induce la diferenciación de las células de pre-Sertoli a Sertoli y por lo tanto la diferenciación testicular
     • TCF21
       • Su expresión coincide con la expresión de Sry y Sox9 durante la determinación gonadal
         • TCF21 tiene tres sitios de unión para SRY en su región promotora y esta proteína actúa directamente sobre los sitios de unión para iniciar una cascada de eventos asociados a la diferenciación de células de Sertoli y desarrollo del testículo embrionario
     • SF1/NR5A1
       • regula además un gran número de genes clave para el desarrollo de la gónada y la suprarrenal, la reproducción y la esteroidogénesis; es decir, SRY, DAX1, SOX9, StAR, CYP17A1, CYP11A1, AMH y CYP19A1
         • regula además un gran número de genes clave para el desarrollo de la gónada y la suprarrenal, la reproducción y la esteroidogénesis; es decir, SRY, DAX1, SOX9, StAR, CYP17A1, CYP11A1, AMH y CYP19A1
     • DAX1/NR0B1.
       • es codificado por el gen NR0B1 ) localizado en Xp21.3- p21.2. Es un regulador transcripcional
         • DAX1 es un regulador negativo que interactúa con SF1 para inhibir la transactivación mediada por SF1 de numerosos genes involucrados en el desarrollo del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales-gónadas, así como en la biosíntesis de hormonas esteroides
           • Las mutaciones inactivadoras en DAX1/NR0B1 pueden llevar a insuficiencia suprarrenal con deficiencia de glucocorticoides y mineralocorticoides.
     • DMRT1.
       • Es un homólogo del gen double sex de Drosophila y de nemátodos mab-3. Estos genes están relacionados con la determinación sexual y codifican proteínas para un dominio de unión al DNA común denominado DM. SE localiza en 9p24.3
         • Funciones
           • 1) proliferación y pluripotencialidad de las CG fetales, 2) diferenciación de las células de Sertoli en neonatos y 3) control de la decisión entre mitosis y meiosis en la espermatogonia adulta
     • ATRX.
       • Se localiza en Xq13,, no está relacionado con el proceso de determinación sexual, sino con el de diferenciación sexual.
   • Ovario
     • RSPO1.
       • Está localizado en 1p34.3, es miembro de una familia pequeña de proteínas ligando huérfanas
         • Rspo1 podría reprimir la determinación testicular al degradar a Sox9 por lo que fue postulado como un gen determinante de ovario
           • También puede funcionar como amplificador de la señalización de β- catenina para antagonizar la determinación testicular. RSPO1 actúa de manera extracelular para incrementar la señalización de WNT4
     • WNT4
       • genera una degradación reducida de β-catenina, con la consecuente inducción de genes de respuesta a WNT.
         • está implicado en la regresión de los conductos müllerianos, formación de la vasculatura sexo específica, inhibición de la esteroidogénesis a través de incrementar la expresión de DAX1/NR0B1 que antagoniza a SF1/NR5A1 y además participa en los eventos de migración celular sexo-específica.
     • FOXL2
       • Es un factor transcripcional esencial para la función reproductiva en el sexo femenino
         • Es un activador transcripcional directo de CYP19 que codifica para la enzima aromatasa, responsable de la biotransformación de andrógenos a estrógenos

5. DIFERENCIACIÓN FENOTÍPICA

   • está determinado por las características de los genitales externos. Basándose en él, en el nacimiento se le asigna el sexo al individuo, desde los puntos de vista civil y social.
     • Las dos principales hormonas testiculares durante la vida fetal, el factor inhibidor de los conductos de Müller (MIF) y la testosterona (T), regulan la diferenciación masculina de los genitales internos y externos
     • El ovario fetal no produce T, por lo que los conductos de Wolff se atrofian y desaparecen, ni tampoco MIF durante la fase inicial de diferenciación, por lo que se mantienen y desarrollan los conductos de Müller. La producción de MIF por el ovario fetal comienza después del periodo crítico para la regresión de los conductos de Müller. Éstos se diferencian formando las trompas, el útero y los dos tercios superiores de la vagina, procediendo el tercio inferior del seno urogenital