Epigenética

Epigenética

1. Generalidades

   • El genoma humano contiene 30, 000 genes. Cada tipo de célula sólo expresa una pequeña cantidad de genes necesarios para su funcionamiento adecuado.
     • Para varias enfermedades se han encontrado factores de riesgo que denotan mayor o menor grado de probabilidad en el desarrollo de las mismas sin ser determinantes de su aparición.
       • El epigenoma es definido por su el perfil de expresión génica en respuesta a estímulos ambientales y mecanismos regulatorios a nivel molecular.
         • Epigenética: cambios estables y heredables en la expresión génica, que no son atribuidos a alteraciones en las secuencias de ADN. Pueden afectar tanto a la expresión de los genes como las propiedades de sus productos finales.
           • La regulación de la expresión génica tiene 2 componentes principales: el control inmediato que ejercen activadores y represores de la transcripción sobre genes y el componente encargado de regular la expresión génica, determinado por controles epigenéticos que se ejercen sobre la expresión de la misma.
             • Los mecanismos epigenéticos que actúan regulando la trascripción incluyen principalmente: a) la metilación del ADN; b) cambios en la configuración de la cromatina; c) la impronta génica; d) el silenciamiento de los genes por unión de ARN.

2. Mecanismos epigenéticos

   • A) Metilación del AND: solo la citonsina es fisiológicamente modificada a un análogo llamado 5´metilcitosina. Enzimas responsables son las DNMTs (ADN metiltransferasas) divididas en los grupos de novo o de mantenimiento.
     • B) Cambios en la configuración de cromatina: nucleosomo unidad fundamental de la cromatina, unido al siguiente por un segmento de ADN. Puede estar condensado impidiendo la expresión génica o relajado permitiendo la transcripción.
       • C) Impronta génica: modificación reversible de la actividad génica dependiente del sexo parental del cual es transmitido el alelo determinado. El mantenimiento de esta se da por medio de la metilación del ADN alelo específico, permitiendo que sea tejido o tipo celular específica.
         • D) Silenciamiento por unión de ARN: hay moléculas de ARN que no codifican proteínas (ncARNs) que tienen su origen en segmentos de ADN intrónico de genes codificantes de proteínas, así como en intrones y exones codificantes de productos no proteicos.

3. Síndrome Rubinstein – Taybi (RTS)

   • Síndrome autosómico dominante, tiene una incidencia de 1: 125,000 y se caracteriza por un componente importante de déficit cognitivo.
     • El desarrollo de RTS está asociado a desregulaciones en la configuración de la cromatina.
       • Los ratones deficientes en CBP, presentan alteraciones de la conducta. La desregulación del gen CBP inhibiría la diferenciación de los precursores corticales de todos los tipos celulares.
         • En modelos animales heterocigotas, la administración de inhibidores de la desacetilación produce la restauración de las habilidades de aprendizaje y plasticidad sináptica.

4. Síndrome de Rett

   • Se caracteriza por graves trastornos en el desarrollo neurológico y la sintomatología predominante está asociada a trastornos cognitivos.
     • Incidencia de 1 por cada 15,000 niñas nacidas. Se asocia con mutaciones en los genes MeCP2 y CdKL5 del cromosoma X.
       • Los antidepresivos y las drogas de abuso inducen la expresión del factor epigenético MeCP2, influyendo en la remodelación de la cromatina.
         • El aumento de los niveles de MeCP2 da lugar a la represión de CdKL5 en las estructuras cerebrales de ratas que habían sido tratadas con cocaína.
           • Los ARNmi (microARNs) son regulados por procesos como metilación del ADN. Esta marca epigenética es reconocida por reguladores de la trascripción tales como MeCP2.

5. Corea de Huntington

   • Enfermedad neurodegenerativa, autosómica dominante, con una penetrancia del 100% y una incidencia de 1-5:100,000.
     • Se caracteriza por desórdenes del movimiento y trastornos cognitivos progresivos. Desde el punto de vista molecular, por mutaciones en el gen de la proteína huntingtina (cromosoma 4).
       • Las mutaciones en el gen de la huntingtina influyen a nivel nuclear en la expresión de otros genes en neuronas al inhibir la función de acetilación de histonas realizada por CBP. Experimentalmente se puede contrarrestar este efecto usando inhibidores de la desacetilación.
         • Uso de ARNi como posible terapia para la corea de Huntington

6. Ataxia de Friedreich

   • Enfermedad autosómica recesiva, afecta a 1-3 de 100,000 niños recién nacidos. Se presenta como un desorden neurodegenerativo grave. Causada por mutaciones de repeticiones numéricas de GAA en el gen FXN (proteína mitocondrial frataxina) reduciendo su expresión.
     • Modelos que explican este cambio en la expresión génica:
       • 1. Al producirse un aumento en el número de repeticiones, el ADN adopta una conformación tridimensional diferente impidiendo la progresión de la ARN polimerasa reduciendo la transcripción génica.
         • 2. El aumento en el número de repeticiones del triplete induce a la heterocromatización, al producirse una hipoacetilación de las histonas H3-H4, y a un aumento en la metilación de H3K9.
           • El inhibidor de HDCA (HDACIs) aumenta la expresión de FXN en modelos murinos.

7. Enfermedad de Alzheimer

   • Causa más común de demencia en edad avanzada. Enfermedad neurodegenerativa, que se manifiesta como deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Se caracteriza en su forma típica por una pérdida progresiva de la memoria y de otras capacidades mentales.
     • El mayor riesgo asociado es el avance de la edad. Se han detectado variables genéticas de asociación no significativas ni determinantes, se está estudiando el componente epigenético en el inicio y desarrollo de la enfermedad.
       • En modelos experimentales de enfermedad de Alzheimer, la administración de inhibidores de HDAC, revertiría algunos de los déficit cognitivos.
         • Gran parte de las investigaciones se centran en la modulación de la producción de APP. En modelos animales de la enfermedad se han conseguido resultados muy alentadores con el tratamiento con ARNi alelo específicos en el hipocampo, logrando una importante mejoría cognitiva.