Biotransformación farmacológica

xenobioticos: sustancias que se absorben a traves de los pulmones o la piel
1. exposición ambiental inadvertida o accidental
función
1. la mayor parte ocurre en algun punto entre la absorción del farmaco y su eliminacion renal
  1. dos categorías
    1. reacciones de fase I
      1. convierten al fármaco original en un metabolito mas polar
        mayoría de los metabolitos, inactivos
        si son lo bastante polares, se excretan con facilidad
        introduccion o exposicion de un grupo funcional
      2. microsomas
        células que catalizan transformaciones metabólicas en su mayor parte, por enzimas del retículo endoplasmático
        microsomas lisos
        ricos en enzimas encargadas del metabolismo oxidativo de los farmacos
        las oxidaciones microsóminas de los fármacos requieren P450, reductasa de P450, NADPH y oxigeno molecular
        las propiedades oxidativas potentes del oxigeno activado permiten la activacion de un gran numero de sustratos
        las del grupo P450 son catalizadores muy lentos y sus reacciones de biotransformacion farmacologicas son lentas
        microsomas rugosos
        sintesis de proteína
    2. Reacciones de fase II
      1. farmacos originales o sus metabolitos de fase I se someten a reacciones de acoplamiento cin una sustancia endógena para producir conjugados farmacologicos
        moleculas polares que se excretan con facilidad y a menudo son inactivas
        como los sustratos endogenos se originan en la dieta, la nutricion tiene una funcion crucial en la regulación de las conjugaciones farmacologicas
      2. son mas rapidas que las catalizadas por P450
        aceleran la biotransformación de los fármacos
¿dónde ocurren?
1. todos los tejidos tienen cierta capacidad xa metabolizar fármacos
  1. el higado es el principal organo del metabolismo farmacológico
Enzimas hepáticas P450 humanas
1. muchas isoformas de P450 en el higado de seres humanos
  1. CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4: formas mas importantes
    1. catalizan la mayor parte del metabolismo hepatico de fármacos y xenobioticos
2. Inducción enzimática
  1. Con la administración repetida, los farmacos sustrato para P450 inducen la expresion de P450 al intensificar la velocidad de su sintesis o disminuir el ritmo de su degradacion
    1. sustancias y contaminantes ambientales tambien son capaces de inducir las enzimas P450
    2. las enzimas P450 tambien pueden inducirse por la estabilizacion del susrato
  2. Produce un metabolismo acelerado de sustrato y un descenso en la acción farmacologica el inductor y otros farmacos administrados al mismo tiempo
3. Inhibición enzimática
  1. los farmacos que contienen imidazoles se unen con firmeza al hierro hem de P450 y reducen el metabolismo de sustratos endógenos
  2. algunos sustratos causan inhibición irreversible de P450 a traves de la interacción covalente de un intermediario reactivo generado por el metabolismo que puede reaccionar con la apoproteina de P450 o la fracción hem
Relevancia clínica del metabolismo farmacologico
1. factores genéticos
  1. polimorfismo genetico: presencia de un alelo variante de un gen con una frecuencia >1% de la expresion, lo que alterala expresion del producto genetico
    1. polimorfismos en enzimas de fase I
      1. se transmiten como rasgos autosomicos recesivos
    2. polimorfismos enzimaticos de faseII
      1. distintas mutaciones, heredadas como rasgos como rasgos autosomicos recesivos, producen deficiencia enzimatica
      2. fenotipo de acetilación lenta
    3. funcion de las pruebas farmacogeneticas en el tx farmacologico seguro y eficaz
2. factores dieteticos y ambientales
  1. alimentos asados al carbon y verduras cruciferasinducen enzimas CYP1A
    1. fumadores metabolizan algunos farmacos con mayor rapidez que los no fumadores
3. edad y sexo
  1. mayor suceptibilidad a la actividad farmacologica de los medicamentos en pacientes muy jovenes o muy viejos en comparacion con los adultos jovenes
4. interacciones entre farmacos y compuestos endogenos
  1. distintos fármacos podrían competir por las mismas sustancias endogenas y el farmaco de reaccion mas rapida podria agotar el sustrato endógeno y afectar el metabolismo de otro farmaco de reaccion mas lenta

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