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Transportadores de glucosa

Familias de proteínas
1. Glut's (Glucose Transporters)
  1. 1. 12 (Gluts) 0 14 (SGTL) dominios transmembrana
  2. 14 miembros
  3. transportadores de difusión facilitada para hexosas
  4. "firma molecular de los transportadores de glucosa
    1. secuencias primarias aminacídicas conservadas
      1. determinar estructura secundaria y terciaria (dominios o motifs)
        características funcionales de la proteína
        especificidad por uno o más carbohidratos
        afinidad por sustrato
        distribución tisular
        ubicación celular
        regulación actividad por hormonas
  5. Glut 12(cuadrado)
    1. transportador característico de los eritrocitos
    2. 492 aminoácidos, 25 segmenos, 12 hidrofóbicos cruzando membrana plasmática (segmento T), y 13 segmentos hidrofílicos (asas intra o extracelulares=
  6. Glut 1
    1. alta afinidad en tejidos que usan glucosa (Km=1-2mM) como combustible principal
    2. transportador de glucosa de eritrocito/cerebro, transportador basal
    3. 5% del total en peso de membrana plasmática eritrocitaria
    4. proteína hidrofóbica (60% de su constitución es hdirofóbica)
    5. aminoácidos más conservados en las doce alfa-hélices
    6. mayores divergencias en asa intracelular
      1. conecta alfa hélices 6 y 7 así como en dominios amino y carboxilo terminal
    7. cromosoma 1p35.31.3
      1. codifica proteína de 492 aminoácidos (peso molecular: 54,2 kDa)
    8. transportador más distribuído
    9. en numerosos tejidos fetales y adultos: eritrocitos, células enfoteliales, células nerviosas, placenta, glóbulos blancos, células de la retina, riñón, tejido adiposo
    10. estructura
      1. 82% alfa-hélices
        12 en membrana plasmática
        yuxtaposición 3,5,7,10 y 11
        hélice 7 sensible a mutagénesis de cisteína: posición central
        carácter antipático
      2. 10% giros beta
      3. 8% enrollamientos al azar
    11. transporte mediante cambios conformacionales en estructura terciaria inducido por unión glucosa
  7. Glut-2 (SLC2A2)
    1. función glucosensora
      1. transporte proporcional a concentración
        baja concentración glucosa--> no capacidad de transporte y secreción de insulina baja
    2. transportador de baja afinidad (Km=15-20mM)
    3. hígado humano adulto, riñón, células beta de los islotes de Langerhans y en membrana basolateral de células epiteliales dle intestino delgado
    4. cromosoma 3q26.1-26.3, extensión 186,9 MB
    5. regulador de glucosa
      1. alimentos en glucógeno (después de comidas)
      2. período post-prandial: degradación glucogéno dando glucosa de célula hepática a sangre
      3. transportador bidireccional
    6. transportador de fructosa
      1. motif HVA (alfa-hélice nº7)
  8. Glut-3 (SLC2A3)
    1. transportador de glucosa de alta afinidad (Km=1-2 mM)
    2. bajos niveles en miocardio fetal y adulto, placenta, hígado y músculo
    3. transportador co-agregado con Glut-1 en tejido nervioso
      1. Funciones de mantenimiento nivel basal de glucosa en neuronas y placenta
      2. expresión en células de trofoectodermo de embriones de ratón
      3. importante en desarrollo embrionario
  9. Glut-4 (SLC2A4)
    1. gran movilidad
    2. transportador de alta afinidad para glucosa (Km=5mM)
    3. tejido muscular estriado, tejido muscular cardíaco y adipocito
    4. cromosoma 17p13, extensión 8,4 MB
    5. no en tejidos embrionarios
    6. sentido de la regulación de su localización en el citosol o membrana por la insulina
      1. condiciones basales: vesículas en citosol: 2 tipos de compartimientos
        señal insulina y estímulo de actividad física
        proteínas Snare
        respuesta de vesículas y fusión con membrana plasmática
    7. mecanismo fino de regulación del metabolismo de la glucosa
      1. entrada glucosa en tejido muscular cuando nivel de esta elevado
      2. nivel bajo de glucosa, liberación insulina baja
    8. traslocación a la membrana: enzima fosfatidilnisitol-3-cinasa (PI-3K)
      1. intermediario: IRS- 1 fosforilado
        formación complejo con enzima (incremento actividad)
      2. activación enzima AMPK por incremento AMP/ATP
      3. síntesis de óxido nítrico (NO) durante contracción muscular y activación ulterior de enzima guanilato ciclasa
  10. Glut 5 (SLC2A5)
    1. específico fructosa (KM=10-13mM)
    2. células del ribete en cepillo del intestino delgado
      1. paso del lumen a la célula epitelial intestinal
    3. bajos niveles en eritrocitos, riñón, espermatozoides, músculo esquelético y tejido adiposo
    4. músculo esquelético: utilización fructosa para glucólisis y síntesis de glucógeno
    5. no dominio de reconocimiento de la glucosa: QLS en alfa hélice nº7
    6. glucosa como fuente de energía
    7. túbulos seminíferos: a 90mg/dl
  11. Glut 6 (SLC2A6)
    1. historia
      1. 79,6% de homología con Glut 3
      2. cromosoma 5
      3. 3,4 kb con interrupciones de transcripción (no producción proteína)
    2. estructura
      1. 12 alfa hélices transmembrana
      2. todos los dominios característicos de transportadores de glucosa (PESPR/PETKGR)
      3. dominio GRR asas 2 y 8
      4. residuos glutamato y arginina asas intracelulares 4 y 10
      5. 2 residuos triptófano (Trp 388 y 412)
      6. residuos tirosina en hélices 4 y 7
      7. glutaminas en hélices 5 y 7
    3. cromosoma 9q34, longitud 8 kb
    4. 10 exones separados por intrones cortos
    5. cerebro y tejido linfoideo (bazo y leucocitos periféricos)
    6. homología de 44,8 % con Glut 8
    7. clase III
    8. co-transportador anión/glucosa
      1. transportadores renales de aniones tienen argininas en misma posición
    9. Glut 1 (28,5% de homología), transportador de inositol de levaduras (26,4%) y transportador de arabinosa y xilosa de E. colli (28,4 y 25,7 % respectivamente)
2. Co-transportadores de sodio/glucosa
  1. Estructura
  2. 6 isoformas
    1. SGTL 1-6
      1. a favor del gradiente de concentración de Na+ para el transporte
        generación corriente electroquímica
        cambios conformacionales para traslocación de glucosa
        en membrana plasmática
      2. SGLT-1
        Gen: SLC5A1
        características
        aislamiento por cDNA de intestino delgado
        80 Kb y 15 exones
        en cromosoma 22, región q13,1
        trascripto: proteína
        664 aminoácindos y 73KDa,
        estructura secundaria: 14 alfa-hélices
        extremos amino y carboxilo terminal en espacio extracelular
        diferente en polo apical y polo basolateral
        específico glucosa y galactosa en células epiteliales del ribete en cepillo
      3. SGLT-2
        gen en cromosoma 16 p11.2
        expresión en corteza renal y en menor grado en íleo
        proteína integral de membrana de 672 aminoácidos
        en células epiteliales del túbulo contoneado proximal
        reabsorción de Na+, glucosa y agua a nivel renal
        a revisar a causa de descubrimiento y caracterización de acuaporinas 2 y 6
        70% de homología con SGLT-1
      4. SGLT-3
        gen en cromosoma 22q12.2-q12.3
        proteína de 659 aminoácidos
        músculo esquelético
        sistema nerviosos central
        neuronas de plexos nerviosos sub-mucosos y mioentéricos en placa motora
        a 0,10 mb corriente abajo del gen Glut-1
        distribución exones e intrones similar a Glut-1
        59% de homología con SGLT-1
        baja afinidad a glucosa (50mM)
        baja capacidad de transporte para glucosa
        comportamiento de glucosensor en membrana plasmática de las neuronas colinérgicas y del tejido muscular liso y estriado
        regula actividad msucular
      5. SGTL-4 (SLC5A9)
        cromosoma 1p32
        ARNm sobretodo en intestino y riñón
        transcripto: actividad transportadora de glucosa con un Km de 2,6 mM
        homología de 54% con SGLT.1
      6. SGTL-5 (SLC5A10)
        cromosoma 17p11.2
      7. SGTL-6 (SLC5A11)
        cromosoma humano 16p12-p11
        ión relacionada a síndrome de discinesia y convulsiones infantiles, y síndrome de convulsión infantil familiar benigna
        16 exones: proteína de 675 aminoácidos, 14 dominios transmembrana
  3. acoplados a Na+
    1. epitelio intestinal
    2. epitelio de los túbulos contorneados proximal y distal
    3. del íleo al sistema portal
    4. del glomérulo al torrente circulatorio
  4. SGTL (Sodium/GLucose Transporters)
Procesos en los que están involucrados
1. control de glicemia basal
2. control de glicemia post-brandial
3. absorción de glucosa
  1. en intestino delgado
  2. a nivel tubular renal y yeyuno
  3. en el músculo durante el ejercicio
4. absorción de fructosa
  1. en intestino delgado
  2. en espermatozoides
5. maduración de la expresión de glut's en la mama de lactación
6. mecanismo sensor en la secreción de insulina
7. respuesta adptativa del metabolismo energético durante estados de estrés

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