Enfermedades del aparato de Golgi

3.- Cuando la forma cambia Una consecuencia posible de mutaciones en el complejo proteico de Golgi es que ellos causan un cambio bruto en la morfología de todo el orgánulo y localización incorrecta de proteínas, que en conjunto dan como resultado problemas funcionales como el deterioro de la glucosilación (Proceso por el cual se adiciona un glúcido a otra molécula). Sin embargo, aún está poco claro la importancia de la integridad física de este orgánulo con respecto a sus varias funciones. Por ejemplo, experimentos con imagines de células vivas han demostrado que en presencia del microtubulo transtornador del agente nocodazol, que también fragmenta el complejo de Golgi, trafico secretorio entre el RE y el complejo de Golgi es inicialmente retardado, a pesar de que con un tratamiento prolongado de nocodazol se restaura la transferencia de material de RE al aparato de Golgi. En contraste en células tratadas con nocodazol, el complejo de Golgi con respecto al transporte a la superficie celular ocurre normalmente cinéticamente. A pesar de eso, existen ejemplos en donde los cambios morfológicos a este organelo provocan consecuencias funcionales y algunas relaciones hacia enfermedades pueden ser encontradas. En una célula modelo de la enfermedad de Parkinson in células PC12, la fragmentación de Golgi que ha sido observada como dependiente en la expresión de niveles de ciertos miembros de la familia de proteínas GTPasa (Rab family) que une proteínas. A nivel celular, la enfermedad de Parking es asociada con la acumulación presinaptica de la proteína α-sinucleina y un bloqueo en el transporte RE-Golgi. En este nuevo estudio, la fragmentación fue correlacionada con cambios en los niveles de RAB1, RAB2, RAB8 y en la fusión SNARE (an acronym derived from "SNAP (Soluble NSF Attachment Protein) REceptor") proteica sintaxina 5 (STX5), pero que el fenotipo podía ser rescatado cuando RAB1 y RAB8 fuese sobreexpuestos y RAB2 y STX5 fuesen disminuidos. Todas estas proteínas son bien establecidas al ser secretadas con anterioridad, sin embargo el estudio indicó que la fragmentación de Golgi ocurre previamente a la agregación de α-sinucleina y tal vez en efecto la promueva, de este modo liderando a la formación de cuerpos de inclusión. Las proteínas RAB del complejo de Golgi también están implicadas con respecto a enfermedad: mutaciones en RAB33B han recientemente demostrado dirigir a una hinchazón del aparato de Golgi y fragamentación en displasia de Smith McCort. Macroencefalea, alopecia, cutis laxa y escoliosis (MACS) síndrome y el síndrome RIN2. En estas enfermedades, dos mutaciones independientes que dirigen a una disminución en expresiones en niveles de mRNA y ausencia de proteínas fibroblasticas en pacientes fueron descritas. En el caso del MACS los autores dicen que hay una acumulación de vacuolas en el complejo de Golgi más no otros cambios en dicho organelo. En contraste en el RIN2, dilatación de RE y dilatación en las cisternas de Golgi fueron observadas. Después, el deterioro del trafico de RE-Golgi y de Golgi- membrana plasmática también fueron detectadas. · Correlaciones clínicas MACS es un nuevo síndrome del tejido conectivo, además de fenotipos mayores son descritos por su nombre, el síndrome puede manifestar engrosamiento facial progresivo, hipertrofia gingival (encías) así como hipertrofia de articulaciones. Otros: Fisuras palpebrales Parpados hinchados Mejillas hundidas Apilamiento de dientes Estenosis(estrechamiento) uretral Elasticidad de la piel 5. When Function Is Lost Finally, we address the issue of the effects that ca n be caused when the expression of a Golgi-resident protein is lost due to mutation. Perhaps the most well-known case is in Duchenne muscular dystrophy where the dystrophin (DMD) protein is not expressed leading to aberrant Golgi organization.. The first example is RAB33B, a member of the Ra b family of small GTP binding proteins, which is localized to the Golgi complex and ha s been proposed to be involved inretrograde traffic back to the ER [37,38] and also more recently has been connected to autophagy [39,40]. Two missense mutations in the GTPase domain of RAB33B have been identified in patients with two different skeletal dysplasias. Interestingly in Dyggve-Melchior-Clausen disease no changes were detected at the level of the Golgi complex [41], whereas in Smith-McCort Dysplasia reduced RAB33B protein expression levels were correlated with a swollen and fragmented Golgi complex [14]. Another observation is that the mutation found in Dyggve-Melchior-Clausen disease occurs at a lysine residue that is conserved in RAB33B orthologs across all species [41]. In fact, this lysine residue is found in the GTP binding pocket of all Rab family members thereby demonstrating the importance of this residue to the function of the protein. Of note is the fact that both diseases can also be caused by mutations to another Golgi-resident protein, dymeclin [42], and so further studies will be needed to establish for these diseases the relationship between this protein and RAB33B A second example of loss of expression of a Golgi protein is also seen with another member of the Rab GTPase family. In X-linked Mental re tardation associated with autism, epilepsy and macrocephaly one study has found two di fferent loss-of-function mutations in RAB39B neuronal cells