Problema 1

Objetivo 1: Compreender as Articulações

ponto em que dois ossos se encontram

com ou sem a capacidade de se mover

Classificação

Amplitude de movimento

Tipo de Tecido

Sinovial

Fibrosa

Classificação estrutural

Cartilaginosa

Classificação funcional

Classificação funcional

Sinartrose

(movimento)

Anfiartrose

Diartrose

pouca / nenhuma mobilidade

principalmente articulações fibrosas

alguma mobilidade

principalmente articulações cartilaginosas

elevada mobilidade

articulações sinoviais

Uniaxial

deslizamento ao longo de um único eixo

Biaxial

move-se ao longo de dois eixos distintos

Multiaxial

move-se ao longo dos três eixos

ossos não estão diretamente unidos

ossos são unidos por cartilagem

ossos são unidos com tecido conjuntivo fibroso denso

ossos adjacentes devem ser revestidos por cartilagem hialina

articulação é envolvida por uma cápsula

Interior da cápsula: membrana sinovial

líquido sinovial

Lubrificação

mais suscetíveis a luxações

o ombro

o cotovelo

o quadril

o joelho

Elevada mobilidade

Articulações do Crânio

Suturas cranianas

conexões fibrosas (ligamentos suturais) que ocupam o espaço articular

três áreas ao longo do corpo.

Articulações tibiofibulares (tibio-peroniais) distais e cuboideonavicular

mantidas em sua posição por ligamentos interósseos

articulações

sindesmóticas

Articulação Gonfose

encontrada na boca

extremidade fixa dos dentes se articula com o alvéolo dentário

sincondroses

articulações cartilaginosas primárias

cartilagem hialina se encontra com osso

altamente imóveis

sínfises

articulações cartilaginosas secundárias

revestidas por cartilagem hialina e conectadas por tecido fibroso

ombro, quadril e articulações esternoclaviculares.

Adução, abdução, extensão e flexão

Articulações deslizantes

deslizar uma sobre a outra

cotovelos e joelhos

articulações em dobradiça (trocleartroses)

flexão e extensão

suporte estrutural, proteção para os órgãos internos e facilitam a locomoção

Objetivo 2: Compreender os tipos de agentes agressores e suas ações no organismo

células interagem ativamente com seu ambiente

Lesão Celular Causada por Toxinas

Ajustando sua estrutura e função para acomodar demandas

Estresse fisiológico

Podem sofrer uma adaptação

Lesão celular

capacidade de adaptação for excedida

Morte celular

isquemia, infecções, toxinas e reações imunes

Hipóxia e isquemia

deficiência de oxigênio

causas mais frequentes de lesão celular e necrose

Fosforilação oxidativa

redução do oxigênio no sistema de transporte de elétrons das mitocôndrias

Produção de ATP

transporte da membrana, síntese proteica, lipogênese e as reações de reações de desacilação-reacilação

Células ativam mecanismos compensatórios

induzidos por fatores de transcrição da família do fator-1 induzido pela hipóxia (HIF-1)

Não morrem imediatamente

Estimula a síntese de proteínas

Fator de crescimento vascular endotelial (VEGF)

Crescimento de novos vasos

Outras proteínas

Absorção de glicose e a glicólise e a diminuição da fosforilação oxidativa mitocondrial

Glicose Anaeróbica

ATP na ausência de oxigênio

fígado e o músculo estriado

maior probabilidade de sobreviver à hipóxia e à fosforilação oxidativa diminuída: maior capacidade glicolítica

Efeitos deletérios

redução da atividade das bombas de sódio dependentes de ATP

acúmulo intracelular de sódio e efluxo de potássio

tumefação das células e dilatação do RE

aumento compensatório na glicólise anaeróbia

acúmulo de ácido láctico, diminuição do pH intracelular e redução da atividade de muitas enzimas celulares.

Depleção do ATP

rompimento estrutural do aparelho de síntese proteica

acúmulo de ROS

reperfusão

danos irreversíveis às membranas mitocondriais e lisossômicas

Lesão por Isquemia-Reperfusão

aumento da geração de ROS

células lesionadas com mitocôndrias danificadas

que não conseguem realizar a completa redução do oxigênio

mecanismos celulares de defesa antioxidante comprometidos

Leucócitos infiltrativos podem gerar ROS

inflamação pode aumentar

aumento do influxo de leucócitos

lesões teciduais adicionais

proteínas de complemento

podem se ligar aos tecidos lesionados, ou aos anticorpos depositados nos tecidos

subprodutos afetam inflamação

Estresse Oxidativo

anormalidades celulares que são induzidas por ROS

radicais livres

espécies químicas com um único elétron não pareado na órbita externa

extremamente instáveis

atacam avidamente os ácidos nucleicos e proteínas

Lesão Celular Causada por Espécies Reativas de Oxigênio

Peroxidação lipídica das membranas

Ligações cruzadas e outras alterações nas proteínas

Danos no DNA

ligações duplas em lipídios poli-insaturados da membrana são vulneráveis

Mediada por sulfidrila

Resulta em degradação ou perda da atividade enzimática

radicais livres com resíduos de timina no DNA nuclear e mitocondrial produzem quebras do filamento simples

morte celular apoptótica

induzem lesão celular que culmina principalmente na morte celular necrótica

Toxinas de ação direta

Atuam diretamente pela combinação com um componente molecular crítico ou organela celular

toxinas produzidas por microrganismos

Afetam síntese de proteínas e transporte iônico

Toxinas latentes

Muitas substâncias químicas tóxicas não são intrinsecamente ativas, mas devem primeiro ser convertidas em metabólitos reativos, que então atuam nas células-alvo

Estresse do Retículo Endoplasmático

Acúmulo de proteínas mal dobradas

Estressa vias compensatórias no RE

Apoptose

Chaperonas

controlam o dobramento apropriado das proteínas

Acumulação de proteínas não dobradas

resposta de proteína não dobrada

diminuem a tradução de proteínas

ativação de sensores proapoptóticos da família BH3-only

ativação direta de caspases

apoptose pela via mitocondrial

mutações genéticas

isquemia e hipóxia

Dano do DNA

exposição das células à radiação ou a agentes quimioterápicos

proteínas sentinelas intracelulares

Detecta danos no DNA

acúmulo da proteína p53

suspende o ciclo celular (na fase G1)

permitir que o DNA seja reparado antes de ser replicado

se o dano for muito grande

apoptose

estimula o sensor da proteína BH3 que ativa Bax e Bak

membros proapoptóticos da família Bcl-2

mutada ou ausente

transformação neoplásica

Objetivo 3: Diferenciar lesões reversíveis e irreversíveis

Lesão Celular Reversível

estágio da lesão celular no qual a função prejudicada e a morfologia das células lesionadas podem retornar ao normal se o estímulo prejudicial for removido

Tumefação

Tumefeitas porque absorvem água como resultado da falha das bombas iônicas

Alteração gordurosa

aparecimento de vacúolos lipídicos contendo triglicerídeos no citoplasma

citoplasma das células lesionadas torna-se avermelhado

Alterações da membrana plasmática

bolhas, apagamento ou distorção das microvilosidades e afrouxamento

alterações mitocondriais

aparecimento de densidades amorfas ricas em fosfolipídios

dilatação do RE

Destacamento de ribossomos e dissociação dos polissomas

alterações nucleares

condensação de cromatina

Lesão Celular Irreversível

exposições nocivas excessivas ou persistentes, a lesão celular passa para um ponto “de não retorno”

incapacidade de restaurar a função mitocondrial

perda de estrutura e das funções da membrana plasmática e das membranas intracelulares

perda de DNA e da integridade estrutural da cromatina.

lesão das membranas lisossômicas

ponto culminante da necrose

Objetivo 4: Compreender as formas de lesão celular

Quando são lesionadas, as células morrem por mecanismos diferentes, dependendo da natureza e gravidade do insulto

necrose

Provoca Inflamação

membranas celulares se desintegram e as enzimas celulares extravasam e, por fim, digerem a célula

lisossomos

enzimas responsáveis pela digestão da célula

mecanismos bioquímicos

falha na geração de energia na forma de ATP

redução do fornecimento de oxigênio

danos às membranas celulares

danos irreversíveis aos lipídios celulares, proteínas e ácidos nucleicos

Morfologia

variam de acordo com diferentes estímulos prejudiciais

Alterações citoplasmáticas

aumento da eosinofilia

Alterações nucleares

picnose

retração nuclear e aumento da basofilia

cariorrexe

O núcleo picnótico pode sofrer fragmentação

Cariólise

a basofilia desaparece por causa da digestão do DNA

Destino das células necróticas

substituídas por figuras de mielina, que são fagocitadas por outras células ou degradadas em ácidos graxos

Padrões Morfológicos de Necrose Tecidual

necrose de coagulação

arquitetura básica dos tecidos permanece preservada por alguns dias após a morte

característica dos infartos em todos os órgãos sólidos

Exceto o cérebro

necrose liquefativa

infecções bacterianas focais

estimulam o rápido acúmulo de células inflamatórias

Morte por Hipóxia

necrose gangrenosa

aplica-se a um membro, normalmente a perna, que perdeu o seu suprimento sanguíneo

necrose caseosa

infecção tuberculosa

arquitetura do tecido está completamente destruída

necrose gordurosa

áreas focais de destruição gordurosa

liberação de lipases pancreáticas

necrose fibrinoide

reações imunes em que complexos de antígenos e anticorpos são depositados nas paredes dos vasos sanguíneos

Apoptose

células ativam enzimas que degradam o DNA nuclear das células

célula morta e seus fragmentos são limpos com pouco extravasamento de conteúdo celular

não causa uma reação inflamatória

Causas da Apoptose

Apoptose fisiológica

garante que as células indesejadas sejam eliminadas sem provocar uma inflamação potencialmente nociva

elimina o excesso de leucócitos deixados no fim das respostas imunes

Apoptose em condições patológicas

acúmulo de proteínas mal dobradas

agentes infecciosos, induzem morte apoptótica de células infectadas

Mecanismos de apoptose

Ativação de enzimas caspases

Cisteína proteases que clivam proteínas após resíduos de ácido aspártico

Resultado final: eliminação de corpos apoptóticos por fagócitos

via mitocondrial (intrínseca)

Mitocôndrias contêm proteínas que são capazes de induzir apoptose

citocromo c

Membranas mitocondriais permeáveis

Citocromo c escapa para o citoplasma

Ativa caspases e ocorre a apoptose

Bcl-2 controla a permeabilidade

Via do receptor de morte (extrínseca)

receptores de morte

família do receptor do fator de necrose tumoral (TNF)

medeia a interação com outras proteínas envolvidas na morte celular

eliminação de linfócitos autorreativos e na morte de células-alvo por alguns linfócitos T citotóxicos

Eliminação de células apoptóticas

Células apoptóticas e seus fragmentos atraem os fagócitos

fagocitose das células apoptóticas é tão eficiente que as células mortas desaparecem sem inflamar

Objetivo 5: Compreender o processo e as etapas da inflamação

resposta dos tecidos vascularizados às infecções e aos danos teciduais

resposta protetora

livrar o hospedeiro tanto da causa inicial da lesão celular como das consequências

Etapas Sequenciais

Mediadores

leucócitos fagocíticos, anticorpos e proteínas do complemento

Reconhecimento do agente agressor

Leucócitos e proteínas plasmáticas são recrutados

Leucócitos e proteínas são ativados

reação é controlada e encerrada

tecido danificado é reparado

Sinais cardinais

Manifestação externa

calor, rubor (vermelhidão), tumor (tumefação), dor e perda de função

inflamação é encerrada quando o agente agressor é eliminado

mediadores são decompostos e dissipados

leucócitos apresentam meia-vida curta

ativados mecanismos anti-inflamatórios

Reparo tecidual

Causas da inflamação

necrose tecidual

Infecções

provoca inflamação independentemente da causa da morte celular

Corpos estranhos

Traumas ou carregam microorganismos

reações imunes

sistema imune, normalmente protetor, danifica os próprios tecidos do indivíduo

Hipersensibilidade

Reconhecimento de microrganismos e células lesadas

Receptores celulares para microrganismos

Fagócitos, células dendríticas

receptores Toll-like (TLRs)

Presentes na membrana plasmática

estimula a produção e a expressão de uma série de proteínas

citocinas que induzem inflamação

Sensores de lesões celulares

receptores citosólicos

reconhecem moléculas que são liberadas ou alteradas em consequência do dano celular

Ácido Úrico

ATP

redução das concentrações intracelulares de K+

DNA

produto da degradação do DNA

liberado por mitocôndrias danificadas

reflete a perda de íons devido à lesão da membrana plasmática

quando é liberado para o citoplasma e não sequestrado no núcleo

Ativam o inflamassomo

complexo citosólico multiproteico

induz a produção da citocina interleucina-1 (IL-1)

recruta leucócitos e, portanto, induz inflamação

Proteínas circulantes.

reage contra microrganismos e produz mediadores de inflamação.

Proteína lectina ligante de manose

Ingere açúcar microbiano

Ativa sistema complemento

Objetivo 6: Diferenciar inflamação aguda e crônica

Inflamação Aguda

componentes principais

dilatação de vasos pequenos

aumento da permeabilidade da microvasculatura

emigração dos leucócitos da microcirculação

aumento no fluxo sanguíneo

proteínas plasmáticas e leucócitos deixem a circulação

acumulam no foco da lesão e são ativados a fim de eliminar o agente agressor

Reações dos Vasos Sanguíneos na Inflamação Aguda

exsudação

extravasamento de líquidos, proteínas e células sanguíneas do sistema vascular para tecidos intersticiais ou cavidades corporais

transudato

líquido com baixo teor de proteínas, pouco ou nenhum material celular e baixa gravidade específica

Exsudato purulento

Pus

exsudato inflamatório rico em leucócitos (principalmente neutrófilos)

Efeitos sistêmicos da inflamação

induzidas por citocinas

citocinas TNF, IL-1 e IL-6, interferons do tipo I: Fase aguda

febre

pirogênios

causado por prostaglandinas que são produzidas nas células vasculares e perivasculares do hipotálamo

Os produtos bacterianos, como os LPS (chamado pirogênio exógeno), estimulam os leucócitos a liberar citocinas, como IL-1 e TNF (denominados pirogênios endógenos) que aumentam os níveis de enzimas (cicloxigenases) que convertem o ácido araquidônico em prostaglandinas

Prostagandinas PGE2

Estimulam a produção de neurotransmissores que ajustam a temperatura a um nível mais alto

proteínas de fase aguda

proteína C reativa (PCR)

Sintentizadas no fígado e estimuladas por citocininas

Fibrinogênio

Proteína amiloide A sérica AAS

se ligam às paredes das células microbianas

se liga aos eritrócitos e induz a formação de pilhas (rolos) que sedimentam mais rapidamente

base para a medida da taxa de sedimentação eritrocitária

marcador para risco aumentado de infarto do miocárdio

leucocitose

se ligam às paredes das células microbianas

liberação acelerada de células do pool (conjunto) de reserva pós-mitótico da medula óssea

associada ao aumento no número de neutrófilos

frequência cardíaca e pressão arterial

diminuição da transpiração

redirecionamento do fluxo sanguíneo para o leito vascular cutâneo profundo, para minimizar a perda de calor através da pele

(calafrios)

anorexia, sonolência e mal-estar

Inflamação Crônica

resposta de duração prolongada

pode começar de forma insidiosa, como um processo latente, progressivo, sem sinais de uma reação aguda precedente

Causas da Inflamação Crônica

Infecções persistentes

provocam uma reação imune chamada hipersensibilidade do tipo tardio

inflamação aguda não resolvida

infecção bacteriana aguda pulmonar avança para um abscesso pulmonar crônico

Doenças de hipersensibilidade

autoantígenos evocam uma reação imune autoperpetuante

artrite reumatoide e a esclerose múltipla

Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos ou endógenos

Aterosclerose e silicose

Morfologia

Infiltração de células mononucleares

incluem macrófagos, linfócitos e plasmócitos

Destruição tecidual

induzida pelo agente ofensivo persistente ou pelas células inflamatórias

Tentativas de cura

troca do tecido danificado por tecido conjuntivo, pela angiogênese e pela fibrose

Objetivo 7: Diferenciar Regeneração e Cicatrização

capacidade de reparar os danos causados por danos tóxicos e inflamação

Fatores que Impedem o Reparo do Tecido

infecção

prolonga a inflamação e aumenta potencialmente a lesão tecidual local

diabetes

compromete o reparo dos tecidos

glicocorticoides (esteroides)

estado nutricional

desnutrição proteica e de vitamina c

inibem a síntese de colágeno e retardam a cura

Fatores mecânicos

inibem a produção de TGF-β e diminuem a fibrose

Má perfusão

Corpos estranhos

O tipo e a extensão da lesão tecidual

localização da lesão e a natureza do tecido lesado

ácidos graxos se ligam a sais de cálcio, resultando em células mortas calcificadas

aterosclerose e ao diabetes

inflamação que surge nos espaços teciduais

pequenos exsudatos podem ser reabsorvidos e digeridos pelas enzimas proteolíticas dos leucócitos, resultando em resolução da inflamação e restabelecimento da arquitetura tecidual normal

(p. ex., nas cavidades pleural, peritoneal, sinovial)

quando o exsudato é muito grande para ser totalmente reabsorvido, ele sofre organização, um processo no qual o tecido de granulação cresce dentro do exsudato, e, por fim, há a formação da cicatriz fibrosa

Regeneração

Proliferação Celular: Sinais e Mecanismos de Controle

fosfatidilserina está presente na membrana plasmática

Fas (CD95)