Caso #8

Caso #8

1. Receptores Acoplados a proteínas G.

   • Los receptores acoplados a proteínas G, constituyen la familia más grande de receptores en la superficie celular.
   • Estos receptores median las respuestas a una enorme diversidad de moléculas se señalización extracelular, entre ellas hormonas, mediadores locales y neurotransmisores.
   • Para cada una de ellas hay un receptor o grupo de receptores diferente.
     • Pese a la diversidad, están compuestos por una sola cadena polipeptídica que atraviesa siete veces la bicapa lipídica en una y otra dirección. Esta proteína se denomina proteínas receptoras transmembrana de 7 segmentos.

2. La estimulación de los GPCR activa las subunidades de las proteínas G.

   • Cuando una molécula de señalización extracelular se una a un GPCR, la proteína receptora sufre un cambio de conformación que le permite activar a una proteína G localizada en la superficie inferior de la membrana plasmática.
     • Están compuestas por tres subunidades (gamma, alfa y beta) dos de las cuales están fijadas a la membrana plasmática por colas lipídicas cortas.
     • En el estado no estimulado, la subunidad alfa esta unida a GDP y la proteína G es inactiva.
       • Cuando un ligando extracelular se una a su receptor la proteína G alfa disminuye su afinidad por el GDP que después es intercambiado por el GTP.
         • Una vez activada esta se separa de los complejos beta y gamma que también es activado.
         • El comportamiento de la subunidad alfa limita el tiempo que las unidades alfa , beta y gamma permanecen "Activadas" y por ende disponibles para transmitir señales. La subunidad alfa tiene actividad GTPasa intríseca y finalmente hidroliza el GTP unido para volverlo de nuevo GDP.
       • Cuanto más tiempo este unida una subunidad alfa o una subunidad beta/gamma a las proteínas diana, más fuerte y más prolongada será la señal transmitida.

3. Algunas proteínas G regulan directamente canales iónicos.

   • Las proteínas diana reconocidas por las subunidades de las proteínas G son enzimas o canales iónicos de la membrana plasmática.
   • Los nervios que emiten la señal de disminución del ritmo cardíaco lo hacen por liberación de acetilcolina, que se una a un GPCR de la superficie de las células del músculo cardiaco.
     • Este GPCR activa la proteína Gi: complejo bta/gamma se une a un canal de K+ de la membrana plasmática de la célula de músculo cardíaco y fuerza al canal iónico a mantener una conformación abierta.

4. Algunas proteínas G activan enzimas unidas a la membrana

   • Las interacciones con enzimas diana tienen consecuencias más complejas que inducen la producción de otras moléculas de señalización intracelular.
     • Las dos enzimas diana más frecuentes de las proteínas G son la adenilatociclasa, la enzima responsable de la producción de la pequeña molécula de señalización intracelular AMP cícliclo.
       • La segunda enzima más común es la fosfolipasa C, la enzima responsable de la producción de insitosol trifosfato y diaciglicerol.
     • Las pequeñas moléculas de señalización intracelular generadas en estas cascadas se pueden denominar pequeños mensajeros o segundos mensajeros.

5. La vía del AMP cíclico puede activar enzimas y genes

   • Lo más frecuente es que la subunidad alfa de la proteína G active la adenilatociclasa, lo que causa un aumento súbito y sustancial de la sínteis de AMP cíclico a partir del ATP.
   • Esta proteína se denomina Gs, porque estimula la ciclasa. La señal se interrumpe cuando una segunda enzima, llamada fosfodieterasa del AMP cíclico.
   • El AMPc es una molécula hidrosoluble, de manera que puede, en algunos casos, transportar la señal por toda la célula y transladarse desde el sitio de la membrana en el que es sintetizado e interactuar con proteínas localizadas en el citosol, el núcleo o en otros orgánulos.
   • El AMPc ejerce la mayoría de sus efectos por la activación de la enzima proteincinasa dependiente de AMP c (PKA).
     • La unión del AMPc induce un cambio conformacional que libera la cinasa activa. Después la PKA activada cataliza la fosforilación de determinadas serinas o treoninas de ciertas proteínas intracelulares.
       • Distintas células diana responden de manera muy diferentes a las señales extracelulares que modifican las concentraciones intracelulares del AMP cíclico.

6. La vía del fosfolípido de insitosol desencadena un aumento del Ca2+ intracelular.

   • Una vez activada la fosfolipasa C propaga su señal degradando una molécula lipídica que es un componente de la membrana plasmática: Fosfolípido de insitol.
     • Dada la participación de este fosfolípido, la vía de señalización que comienza con la activación de la fosfolipasa C se conoce como la vía del fosfolípido de insitol.
       • La fosfolipaca C escinde la cabeza azúcar-fosfato del fosfolípido de insitol, genera dos moléculas señalizadoras pequeñas:
         • IP3: Azúcar fosfato hidrosoluble, difunde hacia el citosol.
           • Encuentra con rapidez el retículo endoplasmático donde se une a los canales de CA 2+, incluidos en su membrana y los abre. El Ca2+ almacenado en el retículo se precipita hacie el citosol a través de estos canales abiertos, lo que causa un aumento agudo de la concentración citosólica de Ca 2+ libre.
         • Diaciglicerol (DAG): Lípido queda incluído en la membrana plasmática.
           • Ayuda a reclutar y activar una proteincinasa que se transloca del citosol a la membrana plasmática. Esta enzima se denomina proteincinasa C porque también se debe unir al Ca2+ para activarse.

7. Una señal de Ca2+ desencadena muchos procesos biológicos.

   • La concentración de Ca2+ libre en el citosol de una célula no estimulada es extremadamente baja respecto a su concentración en el fluido extracelular y en el retículo endoplasmático.
     • Cuando una señlal abre en forma transitoria los canales de Ca2+ de alguna de estas membranas el Ca2+ se precipita hacia el citosol a favor de su gradiente electroquímico, lo que desencadena cambios en las proteínas del citosol que responden al Ca2+.
       • Los efectos del Ca2+ en el citosol son, en gran medida, indirectos porque son mediados por su interacción con diversas clases de proteínas que responden al Ca2+.
         • La más comun es la calmodulina. Cuando esta se una al Ca2+ la proteína sufe un cambio de conformación que le permite envolver un amplio rango de proteínas diana de la célula y modificar su actividad.
   • Las proteincinasas dependientes de Ca2+ y calmodulina, son una clase particularmente importante de dianas de la calmodulina. Cuando estas cinasas se activan por unirse al complejo calmodulina ca2+, fosforila determinadas proteínas y así influyen sobre otros procesos celulares.

8. El óxido nítrivo funciona en células nerviosas, endoteliales que revisten vasos sanguíneos.

   • Es un gas disuelto
     • Relaja las células del músculo liso , regula la actividad las células nerviosas.
       • Se une a la guanilil cilasa que sintetiza el GMP cíclico que es un segundo mensajero importante de estructura similar al AMP c. Causa un decenso de la concentración citosólica de Ca2+, lo que induce la relajación de la célula muscular.
       • El sildenafilo no tiene efecto en la liberación de NO ni en la activación de la guanilil ciclasa, sino que actúa como inhibidor de la fosfodiesterasa de cGMP.
   • Actúa como un mensajer extracelular, mediando la comunicación intercelular y como un segundo mensajero, denteo de la célula la cual se genera.
     • El NO se forma al partir del aminoácido arginina en una reacción que requere oxígeno y NADPH y que es catalizada por la enzima sintasa de óxido nítrico.

9. El músculo liso se forma por la asociación de células largas, más gruesas en el centro y más afinadas en los extremos con un solo núcleo central.

   • Músculo Liso
   • Se mantienen unidas por una red de fibras reticulares.
   • La contracción de las células musculares se produce de la siguiente manera.
     • Al recibir el estímulo del sistema nervioso autónomo, los iones Ca2+ migran del medio extracelular al sarcoplasma por los canales de la membrana plasmática.
       • Los iones Ca+2 se combinan con las moléculas de calmodulina. Este complejo activa la enzima cinasa de la cadena ligera de la miosina II. La enzima activada fosforila las moléculas de miosina II.
         • Una vez fosforiladas estas moléculas se estiran y adoptan la forma filamentosa, dejado descubiertos los sitios que tienen la actividad de ATPasa y se combinan con la actina.
           • La contracción puede deberse al aumento sarcoplasmático de AMPc que activa la cinasa de la cadena ligera de miosina.

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