Ciclo vital de la célula

Ciclo vital de la célula

1. ETAPAS DEL CICLO CELULAR

   • Las células aparecen en dos estados diferentes: el de división o mitosis y el de no división o interfase. En este último, la célula realiza sus funciones específicas y, si está destinada a la división celular, la duplicación del ADN va seguida de la mitosis acompañada de la citocinesis (división del citoplasma), con lo que se forman dos células hijas. Si se forman cromosomas individualizados pero la mitosis es abortiva, reuniéndose todos los cromosomas hijos en el mismo núcleo, se habla de endomitosis.
     • INTERFASE
       • Entremos al ciclo celular justo cuando se forma una célula por división de su célula madre.
         • Fase G1: también llamada fase del primer intervalo, la célula crece físicamente, copia los organelos y hace componentes moleculares que necesitará en etapas posteriores.
           • Fase S: En está fase la célula sintetiza una copia completa del ADN en su núcleo. También duplica una estructura de organización de microtúbulos llamada centrosoma. Los centrosomas ayudan a separar el ADN durante la fase M.
             • Fase G2: Durante la fase del segundo intervalo, o fase, la célula crece más, hace proteínas y organelos, y comienza a reorganizar su contenido en preparación para la mitosis.
               • FASE M
                 • Durante la fase mitótica (M), la célula divide su ADN duplicado y su citoplasma para hacer dos nuevas células. La fase M implica dos procesos distintos relacionados con la división: mitosis y citocinesis. En la mitosis, el ADN nuclear de la célula se condensa en cromosomas visibles y es separado por el huso mitótico, una estructura especializada hecha de microtúbulos. La mitosis ocurre en cuatro etapas: profase (que a veces se divide en profase temprana y prometafase), metafase, anafase y telofase. Puedes aprender más sobre estas etapas en el video sobre mitosis. En la citocinesis, el citoplasma de la célula se divide en dos, lo que forma dos nuevas células. La citocinesis generalmente comienza apenas termina la mitosis, con una pequeña superposición. Es importante notar que la citocinesis ocurre de forma diferente en células animales y vegetales.
                   • • ¿CUANTO TIEMPO DURA EL CICLO CELULAR ?
                       • La duración del ciclo celular varía entre las diferentes células. Una célula humana típica puede tardar unas 24 horas para dividirse, pero las células mamíferas de ciclo rápido, como las que recubren el intestino, pueden terminar un ciclo cada 9-10 horas cuando crecen en medios de cultivo.Los distintos tipos de células dividen su tiempo entre las varias fases del ciclo celular de diferentes maneras. Por ejemplo, en embriones tempranos de rana, las células casi no pasan tiempo en G1 y G2 sino que circulan rápidamente entre las fases S y M, lo que resulta en la división de una célula grande, el zigoto, en muchas células pequeñas .

2. REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR

   • GENES DEL CICLO DE DIVISIÓN CELULAR
     • La secuencia de acontecimientos en el ciclo celular está regulada por un sistema de control que vigila cada uno de los pasos que realiza la célula para completar el ciclo, de modo que, si no se cumplen las condiciones para pasar a la siguiente etapa, el ciclo se detiene. Existen cuatro transiciones principales: 1) de G0 a G1, o iniciación de la proliferación; 2) de G1 a S, o iniciación de la replicación; 3) de G2 a M, o iniciación de la mitosis; y 4) de la metafase a la anafase, o iniciación de la segregación cromosómica.La progresión del ciclo de división celular está controlada por un grupo de genes que pueden dividirse en dos grandes grupos: 1: Los génes que codifican proteínas necesarias para la progresión del ciclo (como las enzimas y precursores de la síntesis de ADN y las enzimas para la síntesis y ensamblaje de las tubulinas del huso). 2. Los genes que codifican proteínas que regulan positiva o negativamente el ciclo celular.
       • REGULACIÓN POSITIVA POR PROTOONCOGENES. CICLINAS Y QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS
         • Este sistema de regulación positiva está a cargo de dos grupos de proteínas, que son producidas por protooncogenes y trabajan en asociación: las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclinas (Cdk). Las Cdk actúan fosforilando serinas y treoninas de proteínas dianas para desencadenar procesos celulares. A ellas se unen las ciclinas para regular el proceso con intervención de otros factores activadores.
           • Acción de las ciclinas G1 y G1/S
             • Lo que determina que la célula entre en división es el paso de G1 a S, que se produce por la acumulación de ciclinas G1, que actúan sobre el factor de transcripción E2F. Esta proteína se une a secuencias específicas de DNA en los promotores de muchos genes que codifican proteínas necesarias para la entrada en la fase S, entre ellas las ciclinas G1/S y S. En G1, E2F se encuentra bloqueado por la proteína Rb (proteína del retinoblastoma, un gen supresor de tumores). Cuando las células reciben señales para entrar en división, los complejos G1-Cdk se acumulan y fosforilan Rb, que queda inactivada y no puede inactivar a E2F
               • Acción de las ciclinas S
                 • Al inicio de la fase S, los complejos ciclinas S-Cdk acumulados por la acción de la E2F activan la DNA polimerasa y otras proteínas necesarias para la replicación. Al inicio de G1, en los orígenes de la replicación, se encuentra el denominado complejo prerreplicativo, que consta de tres elementos: un complejo proteico llamado ORC (origin recognition complex), la proteína Cdc6, y un grupo de proteínas que forman el anillo Mcm . Durante la replicación, las proteínas Mcm emigran a lo largo del DNA que se va a ir replicando y actúan como ADN helicasas, mientras ORC y Cdc6 permanecen en el origen de replicación.
                   • Acción de las ciclinas M
                     • Desde el final de G1 hay abundantes complejos ciclinas M/Cdk que están activados por el complejo CAK. Sin embargo, esta activación está inhibida porque la quinasa Wee1 mantiene fosforiladas la Thr14 y Tyr15 de la Cdk. Sólo al final de G2, cuando va a empezar la mitosis, la fosfatasa Cdc25 desfosforila ambos aminoácidos y el complejo ciclinas M-Cdk se encuentra realmente activado. Durante la mitosis, los complejos ciclinas M-Cdk fosforilan diversas proteínas entre las que se encuentran: algunas proteínas reguladoras de la organización de los microtúbulos para formar el huso mitótico; las láminas nucleares (al final de la profase, para la disolución de la envoltura nuclear); la proteína condensina, que causa la condensación de los cromosomas; el complejo APC (ya explicado como una ligasa de ubiquitina, implicado en la separación de las cromátidas hermanas); y la proteína GM130 de la matriz del complejo de Golgi y del retículo endoplasmático, procediendo a su fragmentación.
                       • MITÓGENOS, FACTORES DE CRECIMIENTO Y FACTORES DE SUPERVIVENCIA
                         • En general, se utiliza el término factores de crecimiento para designar a diversos polipéptidos (de entre unas decenas y centenares de aminoácidos) que modulan la proliferación celular en cualquiera de los tres sentidos mencionados, y no sólo para designar a los que estimulan el aumento del tamaño celular. Algunos de ellos promueven los tres procesos mencionados, pero otros sólo promueven uno o dos, por lo que el término es poco apropiado. La confusión deriva de que el término «crecimiento» se usa a menudo indebidamente para referirse a la proliferación celular. Para mayor confusión, entre los factores de crecimiento se incluyen algunas moléculas que no desarrollan ninguna de las tres actividades mencionadas, sino que son inhibidores de la proliferación. Los factores de crecimiento son segregados por diferentes tipos celulares y se incluyen entre las citoquinas. Para designarlos se utilizan las siglas GF (growth factor). Además de los factores de crecimiento
                           • MITÓGENOS
                             • Hay mitógenos que estimulan la proliferación de múltiples tipos celulares, como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento epidérmico (EGF). Otros son altamente específicos, como la eritropoyetina, que sólo estimula la proliferación de precursores de los eritrocitos. Los mitógenos actúan activando la GTPasa Ras, que inicia la cascada de las MAPK. Éstas activan la proteína reguladora génica Myc, que causa la entrada en S al incrementar la transcripción realizada por tres tipos de genes (Fig. 8.10): 1) los que producen ciclinas G1; 2) el que produce la ligasa de ubiquitina SCF, la cual degrada la Cki p27 (inhibidora de los complejos G1/S-Cdk) y permite que los complejos G1-Cdk y G1/S-Cdk estimulen la fosforilación de Rb, lo que causa la activación de E2F; y 3) el que activa directamente E2F.
                               • FACTORES DE CRECIMIENTO EN SENTIDO ESTRICTO
                                 • En general, los factores que estimulan el crecimiento (aumento de tamaño) celular, como el PDGF, se unen en la superficie celular a receptores tirosina quinasa que actúan por la vía de la quinasa 3 de fosfatidil inositol (quinasa PI 3). Ésta a partir del ATP, añade un P a la posición 3 de una molécula de fosfatidil inositol de la hemimembrana P formando fosfatidil inositol trifosfato (PIP3). A éste se une también la quinasa PDK1 que fosforila la quinasa B (también llamada Atk). La activación de esta quinasa activa otras quinasas que promueven la síntesis proteica, bien porque activan la quinasa S6 que fosforila la proteína S6 de los ribosomas, bien porque activan el factor de iniciación de la síntesis proteica eIF4E.
                                   • FACTORES DE SUPERVIVENCIA
                                     • En los mamíferos, los factores de supervivencia, como la interleuquina 3 (IL-3), el stem cell factor (SCF), el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-I) y el NGF, se unen también a receptores tirosina quinasa que actúan por la vía de las quinasas PI 3, PDK1 y quinasa B. En el caso de los factores de supervivencia la función de esta última es doble: 1) fosforila e inactiva la proteína Bad (un miembro proapoptótico de la familia Bcl-2) suprimiendo la apoptosis; pues cuando Bad no está fosforilado es activo y promueve la apoptosis al unirse a Bcl-2 e inhibirlo: 2) fosforila e inhibe proteínas reguladoras de la familia Forkhead, las cuales codifican genes cuyas proteínas promueven la apoptosis.
                                       • OTRAS SEÑALES QUE REGULAN EL CICLO CELULAR
                                         • Tamaño celular: La importancia del tamaño celular para sobrepasar G1 ha sido destacada desde hace tiempo. Este paso se logra en muchas células cuando alcanzan el tamaño adecuado, que se expresa en la relación de Hertwig (Vn/Vc-Vn). El factor crítico sería la relación Vcelular/número de copias de DNA. De hecho, las células poliploides mantienen un tamaño proporcional a la cantidad de DNA. Esto no es aplicable a las células que se encuentran en G0. Algunas de ellas, por ejemplo las neuronas, no cumplen la relación de Hertwig, pues pueden alcanzar grandes tamaños del citoplasma sin que se produzca la replicación. En algunas neuronas el tamaño está regulado por el factor de crecimiento nervioso (NGF).
                                           • Anclaje al sustrato :Muchas células en cultivo, además de factores de crecimiento, necesitan estar ancladas a un sustrato para dividirse. La unión de las moléculas de la matriz extracelular a las integrinas de la superficie celular provoca la activación de quinasas como la quinasa de adhesión focal (FAK), que activa señales intracelulares que promueven la supervivencia, crecimiento y división celular. Estos contactos son también decisivos en la ordenación de los filamentos de actina del citoesqueleto, el cual desempeña una función primordial en la mitosis. Las células requieren este anclaje para pasar de G1 aunque no para el resto del ciclo; es más, adquieren forma redondeada y se sueltan al entrar en M.
                                             • Limitación de la expansión por contacto: En los cultivos celulares, las células dejan de crecer y dividirse cuando ocupan toda la superficie de la placa (inhibición por contacto). Esto explica por qué, en los cultivos celulares, donde las células se encuentran fuera del ambiente normal de crecimiento , el comportamiento resulta diferente del que tienen en su localización normal en el organismo. Así, en cultivo, el cartílago fabrica menos sustancia intercelular y se divide más rápidamente, que cuando está en el organismo, donde las células estaban rodeadas por otras que limitaban su expansión. Sin embargo esta inhibición por contacto no parece ser simplemente una limitación física a la expansión, pues si se añaden factores de crecimiento continúa la proliferación celular.
                                               • Temperatura :La temperatura modifica la frecuencia de la división celular. Amoeba proteus, a 23 °C se divide cada 36-40 horas, pero a 17 °C lo hace cada 48-55 horas. Por encima o por debajo de temperaturas límites se detiene el ciclo.

3. CICLO CELULAR Y CÁNCER

   • ALTERACIONES EN LOS GENES QUE CONTROLAN EL CICLO
     • El cáncer llega a afectar a uno de cada tres individuos a lo largo de su vida y es la causa de la muerte de una de cada cinco personas. El proceso se inicia a partir de una célula normal que se transforma en neoplásica (tumoral), proceso conocido como transformación maligna. El inicio podría ser una alteración mutagénica no reparada del DNA. Sin embargo, el desarrollo de un tumor maligno (carcinogénesis) requiere varias transformaciones genéticas, que reducen cada vez más la capacidad de respuesta de las células al mecanismo normal regulador del organismo. Este conjunto de alteraciones determina que las células proliferen descontroladamente e invadan tejidos normales.en descontroladamente e invadan tejidos normales. Los genes que participan en la carcinogénesis constituyen un subconjunto específico del genoma cuyos productos proteicos están implicados en la progresión a través del ciclo celular, la reparación de daños en el ADN, la adherencia entre células vecinas y la migración
       • ONCOGENES
         • Las formas no alteradas (inactivas) de estos genes en las células normales son los protooncogenes, que favorecen la división celular. La transformación de estos genes en oncogenes determina la proliferación celular descontrolada, llevando a la célula al estado tumoral. Los oncogenes actúan de forma dominante; es decir, basta la mutación en un cromosoma del par de homólogos para que el oncogén actúe.
       • AlTERACIONES DE GENES SUPRESORESDE TUMORES
         • Los genes supresores de tumores codifican proteínas que restringen el crecimiento celular y evitan que las células se malignicen. Son deficientes o faltan en las células tumorales y actúan de forma recesiva; es decir, para que estos genes pierdan su función protectora, la alteración tiene que producirse en ambos cromosomas homólogos
       • AGENTES CARCINÓGENOS
         • A estos agentes se les denomina mutágenos. Determinados compuestos, como los alquilantes o la acridina, alteran directamente la secuencia de nucleótidos del DNA; otros agentes químicos se vuelven cancerígenos sólo después de su activación dentro del organismo, donde las distintas oxidasas celulares los convierten en sustancias carcinogénicas. Los carcinógenos son electrofílicos (deficientes en electrones) y se unen covalentemente con el DNA. La aplicación experimental de cancerígenos ha mostrado que generalmente se requiere una aplicación repetida del agente para que ejerza su efecto. Esto ha llevado a distinguir dos fases en la carcinogénesis: iniciación y promoción. El agente iniciador puede ser diferente del promotor.
           • Los efectos de estos agentes varían dependiendo de las células sobre las que ejercen su acción. Así, las células del ratón de laboratorio son más vulnerables que las humanas. Es posible que esa diferencia resida en la menor o mayor capacidad de reparación del DNA. Las células transformadas a menudo tienen alteraciones cromosómicas que determinan alteraciones morfológicas: generalmente, el citoesqueleto está desorganizado y hay alteraciones en la superficie celular, con pérdida de componentes de la membrana, aparición de nuevos antígenos y pérdida de la inhibición por contacto que se produce en las células normales.
             • Entre los agentes causantes de tumores merecen una mención especial los virus oncogénicos. Ya en 1908 se dio a conocer la existencia de virus en tumores, y en 1910 Rous inició sus trabajos sobre la propagación de sarcomas inducidos por virus. Actualmente, se conocen muchos virus tumorales que insertan su DNA en el genoma del huésped, transformando la célula. A partir de ese momento los genes víricos pasan a formar parte de la herencia genética de la célula infectada, se replican con el material celular y se expresan en toda su descendencia. La integración del DNA vírico en el genoma del huésped puede provocar cambios en la expresión de algunos de los genes de la célula (mutagénesis por inserción), que son heredables.

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