Neurotransmissores

Neurotransmissores

1. os mediadores da sinalização química entre os neurônios

2. Para que uma substância seja considerada um neurotransmissor

   • deve demonstrar estar presente no terminal pré-sináptico
   • a célula deve ser capaz de sintetizá-la
   • Ela deve ser liberada durante a despolarização do terminal
   • devem existir receptores específicos, na membrana pós-sináptica
   • . Essas substâncias podem ser subdivididas em três categorias principais: moléculas pequenas, peptídeos e transmissores gasosos
     • Moléculas pequenas
       • Acetilcolina
         • No sistema nervoso periférico, a acetilcolina é o transmissor nas junções neuromusculares, nos gânglios simpáticos e parassimpáticos e fibras pós ganglionares dos gânglios parassimpáticos e alguns gânglios simpáticos.
         • Ela também é o transmissor no SNC, mais proeminente nos neurônios de alguns núcleos do tronco cerebral, várias partes do córtex pré-frontal (núcleos septais e núcleos da base) e gânglios da base e na medula
         • A acetilcolina é sintetizada, a partir da acetil coenzima A e colina, pela enzima colina acetilcolinesterase
           • Após sua síntese, a acetilcolina é concentrada em vesículas. Após sua liberação, a ação da aceacetilcolina é terminada pela enzima acetilcolinesterase, muito concentrada na fenda sináptica. A acetilcolinesterase hidrolisa a acetilcolina a acetato e colina
             • . A colina é captada por simporter de Na+, na membrana pré-sináptica, para ser usada novamente na síntese de acetilcolina
       • Aminoácidos
         • Os três mais importantes são o glutamato, a glicina e o GABA
           • . O glutamato é o neurotransmissor presente na grande maioria das sinapses excitatórias no SNC
             • ele desempenha papel importante em múltiplas vias metabólicas e é precursor do GABA, o principal neurotransmissor inibidor
               • GABA é produzido a partir do glutamato por enzima específica (ácido glutamato descarboxilase), presente apenas nos neurônios que usam GABA como neurotransmissor
           • A glicina funciona como neurotransmissor inibidor em território muito mais restrito. São encontradas, predominantemente, na medula, onde representam, metade das sinapses inibidoras. Também estão presentes, na porção inferior do tronco cerebral, cerebelo e retina
             • Depois que GABA e glicina são liberados pelo terminal pré-sináptico, são reabsorvidas pelo terminal sináptico e pelas células da glia adjacentes por transportadores de Na+-Cl– da membrana
           • O transporte do neurotransmissor para o interior da célula é feito pelo simporte com dois íons Na+ e um íon Cl–. Existem quatro transportadores de GABA (GAT1 a GAT4), encontrados nos neurônios e células da glia, . Principais transportadores de glicina, GlyT1 e GlyT2. O GlyT1 é encontrado, nos astrócitos e está presente em todo o SNC. GlyT2 está localizado nos terminais nervosos glicinérgicos, restritos à medula, tronco cerebral e cerebelo.
       • Aminas Biogenicas
         • dopamina, norepinefrina (noradrenalina), epinefrina (adrenalina), serotonina (5-hidroxitriptamina) e histamina
           • A tirosina é convertida em L-dopa pela enzima tirosina hidroxilase. A L-dopa é, então, convertida a dopamina pela dopa-descarboxilase
             • Nos neurônios dopaminérgicos, a via se interrompe nessa etapa. Nos neurônios noradrenérgicos, a dopamina β-hidroxilase, converte a dopamina em norepinefrina
               • A epinefrina é obtida pela adição de grupo metila à norepinefrina pela feniletanolamina-N-metil transferase
           • Nos neurônios serotoninérgicos, a serotonina é sintetizada a partir do triptofano. Esse aminoácido é convertido em 5-hidroxitriptofano pelo triptofano 5-hidroxilase e convertido em serotonina pela L-aminoácido aromático descarboxilase
           • . Finalmente, nos neurônios histaminérgicos, a conversão da histidina em histamina é catalisada pela histidina descarboxilase
         • No SNC, as células que usam aminas biogênicas como neurotransmissores são encontradas, , em alguns núcleos do tronco cerebral, que se projetam difusamente por grandes áreas do encéfalo
     • Peptídieos
       • Ao contrário dos neurotransmissores clássicos, sintetizados no terminal pré-sináptico, os neuropeptídios são sintetizados no corpo celular e transportados para o terminal
       • São armazenados em grandes vesículas elétron-densas distribuídas por todo o terminal pré-sináptico e não em pequenas vesículas elétrontransparentes, onde os transmissores de moléculas pequenas são armazenados
     • Gasosos
       • . Os neurotransmissores gasosos não são armazenados nas vesículas sinápticas nem liberados por exocitose
         • se difundem dos terminais sinápticos para as células vizinhas após sua síntese, que é desencadeada pela despolarização do terminal nervoso
           • ). Além disso, não existem mecanismos específicos de recaptação e eles, também, não passam por degradação enzimática
       • O NO é o transmissor nas sinapses entre os neurônios motores inibidores do sistema nervoso entérico e do músculo liso gastrointestinal. Ele também atua como neurotransmissor no SNC. A enzima NO sintetase catalisa a produção de NO como produto da oxidação da arginina a citrulina. Essa enzima é estimulada pelo aumento do [Ca++] citosólico. Além de atuar como neurotransmissor, o NO também atua como molécula celular de transdução de sinais, tanto nos neurônios quanto em outros tipos de células
   • As moléculas pequenas podem ser subdivididas em acetilcolina, aminoácidos, aminas biogênicas e purinas

3. Receptores

   • os receptores da acetilcolina foram divididos em muscarínicos e nicotínicos, dependendo da sua capacidade de se ligar a nicotina ou muscarina
     • Os receptores nicotínicos são ionotrópicos receptores muscarínicos são metabotrópicos
     • Os receptores nicotínicos são mediadores da transmissão sináptica na junção neuromuscular , entretanto, têm canal catiônico relativamente não-seletivo e, assim, a ligação da acetilcolina produz PPSE
     • Existem cinco subtipos de receptores muscarínicos de acetilcolina (M1 a M5). Todos são receptores metabotrópicos; entretanto, estão ligados a proteínas G diferentes e, assim, podem apresentar efeitos distintos nas células
   • receptores de glutamato foram divididos em três grupos principais de acordo com sua sensibilidade aos agonistas NMDA, ácido caínico ou AMPA
   • Os receptores de neurotransmissores são membros de dois grandes grupos de proteínas: canais iônicos controlados por ligantes, conhecidos como receptores ionotrópicos, e receptores acoplados às proteínas G, conhecidos como receptores metabotrópico
     • Os receptores ionotrópicos são complexos proteicos com um local de ligação extracelular para o transmissor e formam canal iônico (poro) através da membrana celular
       • A ligação ao neurotransmissor altera (geralmente, aumenta) a probabilidade de o canal iônico estar aberto, resultando em eventos pós-sinápticos de início e decaimento rápidos. são responsáveis pelos PPSEs e PPSIs sinápticos,
     • receptores metabotrópicos são monômeros de proteínas com um sítio de ligação extracelular para determinado neurotransmissor e sítio intracelular para ligar uma proteína G
       • A ligação com o receptor leva à ativação da proteína G, que é a primeira etapa na cascata de transdução do sinal que altera a função de canal iônico na membrana pré-sináptica
   • Receptores de Aminoácidos Inibidores: GABA e Glicina
     • Sinapses inibidoras, mediadas pela glicina, predominam na medula, enquanto sinapses GABAérgicas representam a maioria das sinapses inibidoras no encéfalo
       • Glicina e GABA (GABAA e GABAC) têm receptores inotrópico
   • Receptores de Aminoácidos Excitatórios: Glutamato
     • O glutamato tem receptores ionotrópicos e metabotrópicos. Com base nas propriedades farmacológicas e composição da subunidade, vários subtipos distintos de receptores são reconhecidos: AMPA, cainato e NMDA