Sinapses Elétricas em Crises Epiléticas

Sinapses Elétricas em Crises Epiléticas

1. No sistema nervo central a comunicação entre neurônios se realiza através de estruturas que denominamos sinapses, sendo elas elétricas ou químicas.

   • * Sinapses Elétricas: são formadas pela aproximação das membranas plasmáticas de dois neurônios formando estruturas chamadas de junções comunicantes.
     • Os primeiros estudos sobre as junções comunicantes se iniciaram com um trabalho pioneiro que reportou a comunicação direta e acoplamento elétrico entre as células nervosas.

2. No sistema nervo central a comunicação entre neurônios se realiza através de estruturas que denominamos sinapses, sendo elas elétricas ou químicas.

   • * Sinapses Elétricas: são formadas pela aproximação das membranas plasmáticas de dois neurônios formando estruturas chamadas de junções comunicantes.
     • Os primeiros estudos sobre as junções comunicantes se iniciaram com um trabalho pioneiro que reportou a comunicação direta e acoplamento elétrico entre as células nervosas.
       • Essas junções são compostas por subunidades da proteína conexina de cada membrana
         • Os Conexons são compostos pela interação de duas proteínas conexinas, cada uma proveniente de um neurônio.
           • • Quando abertos, os conexons formam verdadeiros poros permeáveis a íons e pequenas moléculas.
               • Durante a comunicação não há intermediários químicos, por isso ela é ultrarrápida com duração de apenas centésimos de milissegundos, permitindo que uma população neuronal dispare em alta sincronia.
       • Estudos mostram a presença de junções e expressão de conexinas em diversas regiões do Sistema Nervoso Central. São encontradas no hipotálamo, estriado, oliva inferior, hipocampo, bulbo olfatório, retina, córtex e cerebelo.
         • Foram detectados 8 diferentes tipos de conexinas em neurônios no SNC, são eles: conexina-26, conexina-32, conexina-36 e conexina-43 em subpopulações de células corticais e hipocampais. A conexina-43 é mais expressa na glia, mas também está presente em neurônios da região CA1 do hipocampo. A expressão da conexina-36 é restrita aos neurônios, enquanto a conexina-32 e a conexina-43 são encontradas em oligodendrócitos e astrócitos, respectivamente.
           • Estudos eletrofisiológicos têm implicado as JC na geração de oscilações muito rápidas precedendo as crises, as oscilações de alta frequência (> 100 Hz) refletem uma sincronização de tempo curto da atividade elétrica neuronal.Tem sido demonstrado em cérebros epilépticos, que oscilações de alta frequência ocorrem em estágios precoces da epileptogênese e podem engatilhar a formação das redes neuronais geradoras de crises.

3. Sincronia, crises e junções

   • * Estudo em humanos: Um estudo recente testou clinicamente a origem de OMR (>70 Hz), que muitas vezes precedem o início das crises focais, concentrando-se no papel das JC e suas implicações clínicas. Nesse modelo foi utilizado registro de EEG subdural em crianças com displasia cortical focal com crises intratáveis. OMR foram encontradas nas crianças antes do início das crises, mas também sobrepostas a salvas de disparos ictais e interictais.
     • * Modelos animais in vivo: nesse estudo foi utilizado modelos de animais, eles estudaram a extensão da área de geração de oscilações de frequência de 250 a 600 Hz em crises espontâneas de ratos tratados com o agonista glutamatérgico, ácido caínico. Foi observado que existe uma área de geração espontânea e evocação de OMR no circuito córtex entorrinal-hipocampo do rato epiléptico.
       • Neste estudo, os animais receberam 4-AP para iniciar as crises e carbenoxolona ou trimetil-amônio 60 min depois. Foi observado que a CBX reduziu a duração e a amplitude das descargas eletroencefalográficas. O TMA teve efeito contrário.
         • Estes dados sugerem que o envolvimento das JC pode ser crucial na sustentação da sincronização neuronal no foco epiléptico principal, já que sua abertura ou bloqueio alterou significantemente a duração das crises.
       • Mas em outro estudo, foi utilizado como modelo ratos de 9 a 28 dias; foi observado que em animais mais jovens a abertura das JC induziu atividade eletrográfica rítmica e síncrona no córtex. Com a maturação cerebral, as crises tornaram-se focalizadas e periódicas, com amplitudes e frequência mais altas.
         • As descobertas deste estudo sugerem que as JC não estão apenas envolvidas na gênese rítmica e na sincronização da atividade cortical, mas também podem ser responsáveis pela elevada epileptogenicidade do cérebro em desenvolvimento.
       • A área de geração de OMR parece ter grupos de neurônios altamente interconectados que possuem uma retro-alimentação inibitória de interneurônios, gerando disparos epileptiformes, levando às crises.
   • * Modelos in vitro: O papel das JC na sincronização talamocortical foi investigado através da aplicação de 4-AP sobre fatias de cérebro de ratos com epilepsia de ausência da cepa GAERS e ratos não epilépticos. Para testar o efeito da CBX na excitabilidade neuronal foram aplicados estímulos elétricos a cada 5 s.
     • Após aplicação CBX sobre as fatias, a frequência e duração cumulativa da atividade ictal diminuiu mais rapidamente nas fatias de GAERS do que nas fatias de NER. Estes resultados sugerem que os bloqueadores de JC limitam a propagação da atividade sincronizada in vitro.
     • Tem estudos que mostram que as drogas bloqueiam as JC e são capazes de converter descargas secundárias geradas a partir da eliminação completa de e Mg+2 (Mg+2-zero).
     • Para estudar a origem das OMR utilizaram registros intra e extracelulares de OMR em fatias hipocampais de ratos. Com este intuito foi realizada: 1) Aplicação de TMA; 2) Aplicação de carbacol (agonista colinérgico) e 3) Aplicação de solução hipertônica de K+ na geração de atividade ictal.
       • Foram encontradas OMR antes, durante e após as salvas de disparos epileptiformes, assim como sobrepostas às oscilações gama (30-70 Hz) quando induzidos por carbacol ou K+ hipertônico.
         • Substâncias que provocam abertura das JC promovem uma hipersincronia neuronal semelhante aos modelos de tetanização. A tetanização repetida de 100 Hz a cada 10 minutos em fatias de córtex piriforme de ratos produz descargas epilépticas no núcleo endopiriforme. Em fatias hipocampais e parahipocampais, a tetanização de 60-100 Hz a cada 10 minutos produz atividade epiléptica, que pode ser bloqueada com octanol, propionato de sódio, ácido glicirretínico e CBX, o que sugere o papel das JC nas crises epilépticas.

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