Leucemia Linfoide Aguda

Leucemia Linfoide Aguda

1. Epidemiologia

   • Pode acometer todas as idades, mas o pico de incidência é na faixa pediátrica (80% das leucemias da infância) - possibilidade de cura de 90% na infância
   • A incidência varia de acordo com geografia, sexo, idade e grupos étnicos ou raciais, sugerindo a existência de diferentes fatores etiológicos
   • É uma neoplasia maligna comum em menores de 15 anos, com pico de incidência entre 2 e 5 anos, (25% de todos os cânceres em crianças brancas). É mais comum em caucasianos
   • Maior frequência em países industrializados e em áreas urbanas
   • Mais comum no sexo masculino
   • No Brasil, mostram relação entre subtipos imunológicos com sazonalidade, condições socioeconômicas e variam em diferentes estados

2. Diagnóstico laboratorial e Classificação

   • Hemograma
     • Primeiro exame solicitado na suspeita clínica de LLA. Na maioria dos casos já mostram células leucêmicas circulantes, quando está normal ou pouco alterado dificulta o diagnóstico
     • Alterações
       • Anemia
         • Geralmente normocítica ou normocrômica com reticulócitos baixos (80% dos casos)
       • Leucócitos
         • Varia desde leucopenias até grandes leucocitoses. 50% dos pacientes - 10 mil/mm3 e 20% > 50 mil/mm3
       • Trombocitopenia
         • Ocorre em cerca de 75% dos casos, geralmente associada com alterações da série eritrocitária/branca
   • Mielograma
     • Análise Morfológica
       • Diagnóstico = 25% ou mais blastos linfoides na MO. O grupo FAB classificou em tipos morfológicos (L1, L2, L3) mas essa classificação morfológica está em desuso e agora se usa essa classificação que considera critérios imunilógicos, citogenéticos e moleculares:
     • Define o diagnóstico
     • Imunofenotipagem
       • Por meio de anticorpos monoclonais determina a linhagem e sublinhagem de origem. Nas crianças 80% são de linhagem B e o restante T
         • LLA de células B
           • Expressão de pelo menos 2 antígenos para esta linhagem (CD, 79a, CD19 ou CD22.
           • Dividas em: pró-B, Comum, Pré-B e B madura, de acordo com o grau de maturação
         • LLA de células T
           • Definidas pela positividade de CD3
           • Classificadas em: Pró-T, Pré-T, T-cortical e T-madura
     • Citogenética
       • Pode ser por métodos citogenéticos ou moleculares. Permite identificar e caracterizar diferentes alterações que possuem forte impacto no prognóstico.
       • Alterações
         • Numéricas (ganho ou perda de cromossomos)
           • Hiperdiploidia - prognóstico favorável
           • Hipoploidia ou pseudodiploidia - mau prognóstico
         • Estruturais
           • REARRANJO TEL-AML1: alteração molecular mais comum na LLA, comum em jovens com baixas contagens leucocitárias, conferindo prognóstico favorável e sobrevida livre de eventos em 4 anos alta
             • TRANSLOCAÇÃO CROMOSSÔMICA (9;22): leva à fusão dos genes BCR/ABL e está presente em 3-5% dos casos de LLA n a infância, estando associada a um pior prognóstico com a terapia convencional
   • É baseado no estudo morfológico, imunofenotipagem, citogenética e análise molecular da MO e do sangue periférico

3. Etiologia

   • É resultante do acúmulo de múltiplos processos envolvendo interações complexas entre a susceptibilidade do hospedeiro, danos cromossômicos secundários à exposição a gentes químicos ou físicos e possível incorporação de informações genéticas virais transmitidas às células progenitores susceptíveis
   • A etiologia da infantil (fases inciais da vida - incluindo intrauterina) é diferente da dos adultos
   • MODELOS ATUAIS: o clone de células pré-leucêmicas é gerado por uma 1º mutação (intraútero), mas precisam haver outras pós-nascimento. O desafio é identificar fatores de risco relevantes, variantes genéticas herdadas e, como e quando estes fatores contribuem na história natural, desde o início intraútero até o aparecimento da doença manifesta
   • Apenas 10% tem fator etiológico conhecido, 90% são de causas desconhecidas, supondo que estejam envolvidas predisposição genética, isoladamnete ou em conjunto com fatores ambientais
   • OBS: Síndrome de Down aumenta em torno de 40 c as chances de LLA entre 0-4 anos

4. Tratamento

   • Visa erradicar as células leucêmicas e seus progenitores, permitindo a expansão das células hematopoéticas normais
   • PROTOCOLOS DE TTMENTO: estratificam conforme os grupos de risco para ocorrência de recidiva. - PACIENTES COM MAIOR RISCO (QT mais intensiva), - PACIENTES DE MENOR RISCO: QT menos intensiva, para reduzir os efeitos tardios da QT
   • DURAÇÃO: Cerca de 2-2,5 anos
   • Fases: Indução da remissão, intensificação (Consolidação), manutenção, profilaxia do SNC
     • INDUÇÃO DA REMISSÃO
       • 1º etapa. Visa restaurar a função medular e a normalização dos sinais e sintomas relacionados à doença. A remissão clínica completa é alcançada em cerca de 98% dos casos, após 4-6 semanas do início da quimioterapia
     • INTENSIFICAÇÃO/CONSOLIDAÇÃO
       • Com as mesmas drogas, em doses aumentadas ou introdução de novos agentes, com mínima reação cruzada entre eles. Esta fase é iniciada logo após a fase indutória, já com a restauração da hematopoese normal. Tem como objetivo erradicar as células leucêmicas residuais. O protocolo BFM utiliza a chamada terapia de reindução durante a fase de consolidação, que consiste na utilização das mesmas drogas administradas durante a fase de indução
     • MANUTENÇÃO
       • Nesta fase, a quimioterapia é menos intensa. O objetivo da manutenção é favorecer a redução da doença residual mínima, que não é detectada pelas técnicas atuais, nesta fase, na grande maioria dos casos e suprimir o crescimento destas células. A maioria dos protocolos propõe um tratamento de manutenção com duração de 2 anos, a partir do diagnóstico ou a partir do alcance da remissão morfológica
     • PROFILAXIA DO SNC
       • A terapia direcionada ao SNC visa prevenir a recaída causada pelo sequestro de células leucêmicas, neste sítio-santuário.Podem ser usadas: injeção intratecal de quimioterápicos, associados ou não à radioterapia do SNC
     • OBS: TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS PARA PACIENTES DE MUITO ALTO RISCO: Com desenvolvimento de protocolos quimioterápicos mais intensivos, foi reduzida a necessidade de TMO alogênico na LLA na infância. O TMO alogênico encontra-se reservado para os pacientes que não apresentaram resposta à fase de indução, naqueles que apresentaram recaída medular ou naquelas pacientes em primeira remissão, que apresentam fator de pior prognóstico (como presença da fusão Philadelphia). Em alguns centros, indica-se o TMO alogênico para crianças de 0 a 12 meses (lactentes) e LLA de origem de células T. TMO em LLA, após a remissão de uma recaída medular, tem mostrado melhores resultados quando comparado com o tratamento quimioterápico exclusivo
   • DROGAS: maioria desenvolvida antes de 1970 e sofreram otimizações nas dosagens e formas de administração (como combinação de quimioterápicos) com base nos fatores biológicos das células leucêmicas, resposta à terapia e achados farmacodinâmicos e farmacogenômicos, resultando em altos índice de sobrevida atuais
   • TERAPIA DE SUPORTE: É indispensável para o sucesso terapêutico da LLA na infância. A prevenção e tratamento da síndrome de lise tumoral, a intervenção precoce nos quadros de neutropenia febril, o uso de hemoderivados e suporte nutricional adequados, somados aos avanços no tratamento antineoplásico são os responsáveis pela melhoria da sobrevida das crianças com LLA, na última década

5. Fatores prognósticos

   • As terapias modernas são resultado do conhecimento adquirido dentro dos protocolos dos grupos cooperativos, onde a intensidade do tratamento é baseada na chance de recaída
   • Sequelas, secundárias ao tratamento, podem surgir em anos e mesmo décadas após o término da terapia, sendo estes efeitos tardios preocupantes na criança. Por isto, o conhecimento de fatores prognóstico é essencial para definir grupos de risco e, portanto, determinar a intensidade do tratamento para cada paciente.
   • FATORES ESTUDADOS QUANTO AO PROGNÓSTICO
     • Idade
       • Pacientes de 1-9 anos apresentam maior chance de sobrevivência que < 1 ano e > 10 anos (características clínicas e biológicas de maior risco)
     • Sexo
       • Estudos dizem que meninos tem mais, mas não é importante para classificação de risco modernos
     • Leucometria inicial
       • É feita ao diagnóstico e bastante utilizada para classificação de risco. - Leucometria inicial > 50 mil - desfavorável em relação aqueles com menores níveis.
     • Anormalidades citogenéticas e moleculares
       • Podem ser adversos ou favoráveis. A hiperploidia está relacionada à maior sobrevida livre de eventos e melhor prognóstico. Rearranjo TEL-AML1 - favorável. Translocação cromossômica (9;22) - desfavorável
     • Resposta ao tratamento
       • A resposta precoce ao tratamento é preditor de risco de recaída e é utilizada para determinar a terapia adaptada ao risco de cada paciente. O nível de doenças residual mínima (MRD) é, atualmente, o mais importante fator prognóstico da LLA na infância.
       • Métodos que investigam as células leucêmicas residuais por citometria de fluxo e por biologia molecular: permite reconhecer as células LLA presentes em níveis abaixo daqueles detectáveis através do estudo morfológico
       • A expressão antigênica da LLA em doenças de células B ou T: A LLA comum está associada geralmente com hiperdiploidia ou rearranjo do gene TEL, o que confere um bom prognóstico

6. Quadro clínico

   • São consequência da anemia, neutropenia e plaquetopenia secundárias a substituição da hematopoese anormal por linfoblastos. Estas células também podem infiltrar vários tecidos, causando repercussões clínicas relacionadas à sua presença nestes locais. Geralmente, o diagnóstico ocorre logo que a doença se desenvolve, em decorrência da gravidade das alterações clínicas apresentadas pelo paciente
     • PALIDEZ, FRAQUEZA, TONTURA, CANSAÇO E TAQUICARDIA: Podem estar relacionados à anemia. Dentro das alterações hemorrágicas é mais comum encontrarmos sangramentos cutaneomucosos (ex. petéquias e equimoses). Febre está presente em grande parte dos pacientes e pode estar relacionada à presença de infecções
     • CEFALEIA, VÔMITOS, AMAUROSE, PARALISIA FACIAL: Ocorre em pacientes com infiltração do SNC, devido blastos leucêmicos, caracterizando a NEUROLEUCEMIA
     • HEPATOESPLENOMEGALIA E ADENOMEGALIA: Frequentes. Podem ser significativamente volumosas nos portadores de LLA-T. Estes pacientes também podem apresentar alargamento de mediastino e, em consequência, síndrome de veia cava superior, que é uma emergência médica
     • QUEIXAS MUSCULOESQUELÉTICAS (ex. artrites, artralgias e dores ósseas): presentes em cerca de 50% dos casos. Pode apontar para outros diagnósticos frequentes em pediatria, dentre eles a dor de crescimento, artrite reumatoide juvenil, febre reumática, lúpus eritematoso sistêmico, osteomielite e anemia falciforme. A suspeita de leucemia deve ser considerada diagnóstico diferencial de pacientes pediátricos com queixas musculoesqueléticas. O fato dessas queixas serem comuns na pediatria e os exames iniciais poderem ser normais ou pouco alterados pode retardar o diagnóstico desta neoplasia. O uso de corticoide, inadvertidamente, em doentes com LLA pode não só levar ao atraso ou ao retardo no diagnóstico, como torna-la resistente ao tratamento
     • ENVOLVIMENTO TESTICULAR: sendo caracterizado pelo aumento indolor de 1 ou 2 testículos (menos de 1% dos meninos)
     • FEBRE: Queixa comum. Pode estar relacionada à presença de infecção ou à liberação de citocinas pelas células leucêmicas

7. Introdução

   • É o acúmulo de células linfoides na MO, em diferentes estágios de maturação, sendo os sinais e sintomas resultado de graus variáveis de anemia, neutropenia e trombocitopenia ou da infiltração de células leucêmicas nos tecidos
   • TRATAMENTO QUIMIOTERÁPICO é realizado por meio de protocolos elaborados por grupos cooperativos e sempre atualizados com conhecimentos adquiridos. O objetivo desses grupos é tratar os pacientes com protocolos preestabelecidos e comuns a todas as equipes participantes, visando ter um número estatisticamente significante de casos para avaliação em estudos consistentes e obtenção de melhores respostas terapêuticas

8. Fatores de risco

   • POSSÍVEIS CAUSADORES DE LEUCEMIA: Irradiação ionizante e certos produtos químicos, como benzeno e citotóxicos (alquilantes e inibidores da topoisomerase II) foram confirmados, principalmente para o desenvolvimento da leucemia mieloide aguda
   • Papel controverso
   • FATORES AMBIENTAIS SUSPEITOS NA LEUCOMOGÊNESE: Dieta da mãe e da criança, tabagismo dos pais, pesticidas e produtos químicos domésticos, fumaça do trânsito e alterações imunológicas
   • FATOR ETIOLÓGICO IMPORTANTE: Infecção, acredita-se que uma ou mais infecções, virias ou bacterianas, ajam como gatilho para uma resposta imune desregulada ou anormal, em indivíduos susceptíveis. O vírus da influenza é um candidato plausível

9. Diagnóstico diferencial

   • Mononucleose, tuberculose, citomegalovirose, calazar, artrite reumatoide juvenil, púrpura, anemia aplástica, síndromes mielodisplásicas e doenças de depósito

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