Eritropoese

Eritropoese

1. Locais em que se produzem sangue

   • Saco vitelino
     • Nas primeiras semanas de vida, são produzidas hemácias nucleares no saco vitelino
   • Fígado
     • Durante o segundo semestre de gestação, o fígado passa a constituir o principal órgão de produção de hemácias, porém uma quantidade razoável é produzida simultaneamente pelos linfonodos e pelo baço
   • Medula Óssea
     • Durante o último mês de gestação a MO começa a produzir junto aos outros órgãos, porém ao nascer o sangue é exclusivamente produzido pela MO
     • Praticamente a medula óssea de todos os ossos produzem sangue até a idade de 5 anos
       • Aos 20 anos aproximadamente, a medula dos ossos longos, exceto das porções proximais do úmero e da tíbia, ficam muito gordurosos e deixam de produzir hemácias.
         • Após essa idade a maioria das hemácias continua a ser produzida na MO dos ossos membranosos, como vértebras, costelas, esterno e íleo.
           • Mesmo nesses ossos com o envelhecimento a medula passa a ser menos produtiva

2. Gênese das Células Sanguíneas

   • As hemácias iniciam suas vidas, na MO, por meio de tipo único de célula referodo como célula-tronco hematopoética pluropotente da qual deriva todos as células do sangue circulante
     • Essas células entram em um processo de reprodução, em que se forma uma reserva das células originais que remanesçem na MO
       • Porém a maioria das células-troncos que se reproduziram se diferenciam formando outras células
         • Estas células em diferenciação, entram em um estágio intermediário em que são extremamente parecidas com suas predecessoras
           • Porém mesmo sendo parecidas, estas células intermediárias já estão comprometidas com uma linhagem particular de células, e são referidas como células-tronco comprometidas
             • As diferentes células-tronco comprometidas, quando crescem em cultura, produzem colônias de tipos específicos de células sanguíneas
             • As células-tronco comprometidas produtoras de hemácias são referidas como unidade formadora de colônia de eritrócitos com a sigla CFU-E
               • Análogamente as unidades formadoras de colônia produtoras de granulócitos e monócitos são chamadas de CFU-GM
               • O crescimento e a reprodução das diferentes células-tronco são controlados por múltiplas proteínas denominadas de indutoras de crescimento
                 • O melhor exemplo de indutor é a interleucina-3 que promove o crescimento e a reprodução de praticamente todos os tipos de células-tronco comprometidas, enquanto as outras são mais específicicas
                 • A formação de indutores de crescimento e diferenciação são controladas por fatores externos
               • A diferenciação dessas células é realizada pelos indutores de diferenciação, cada um desses indutores determina a diferenciação do tipo de células-tronco comprometidas em um ou mais estágios de desenvolvimento, em relação a sua fase adulta

3. Regulação da produção de células da linhagem vermelha do sangue

   • A massa total de células sanguíneas da linhagem vermelha no sistema circulatório é regulada dentro de limites estreitos de modo que:
     • O número adequado de hemácias sempre esteja disponível para o transporte adequado de oxigênio dos pulmões para o tecido
     • A quantidade de células não sejam tão numerosas a ponto de impedir o fluxo sanguíneo
   • Reguladores:
     • Oxigenação tecidual
       • Este é o regulador mais essencial para a produção de hemácias
       • Qualquer condição que cause diminuição da quantidade de oxigênio transportado para os tecidos normalmente aumenta a intensidade de produção de hemácias
         • Assim, quando a pessoa fica extremamente anêmica seja por sangramento ou de outras condições, a MO imediatamente inicia a produção de grandes quantidades de hemácias
         • Qualquer lesão de grandes porções de medula óssea estimula a hiperplasia da MO remanescente para tentar suprir a falta de hemácias
         • Nas grandes atitudes, onde a quantidade de oxigênio no ar está bastante diminuída, o O2 é transportado para tecidos em quantidade insuficiente e ocorre aumento significativo da produção de hemácias
           • Nesse caso, não é a concentração de hemácias no sangue que controla sua produção, mas sim a quantidade de oxigênio transportado para os tecidos, em relação à demanda tecidual por O2
     • Eritropoetina
       • O Principal estímulo para a produção de hemácias nos estados de baixa oxidação é o hormônio eritropoetina
         • A eritropoetina é uma glicoproteína com peso molecular de 34000
         • Na ausência de eritropoetina, a hipóxia tem pouco ou nenhum efeito sobre a estimulação da produção eritrocitária
           • Porém quando o sistema da eritropoetina está funcional, a hipóxia promove importante aumento da produção de eritropoetina, e por sua vez a eritropoetina aumenta a produção eritrocitária até a resolução da hipóxia
         • Os rins tem função de produzir a eritropoetina
           • Normalmente, cerca de 90% da eritropoetina é produzida pelos rins, sendo o restante produzido basicamente pelo fígado
             • Não se sabe exatamente onde nos rins é produzida
             • A hipóxia do tecido renal leva ao aumento dos níveis teciduais do fator induzível por hipoxia-1 (HIF-1), que serve de fator de transcrição para grande número de genes induzíveis por hipóxia, incluindo o gene da eritropoetina
               • O HIF-1 se liga a elemento de resposta a hipóxia, residente no gene da eritropoetina, induzindo a transcrição de mRNA e, por último, aumentando a síntese de eritropoetina
               • Quando a hipóxia é em outro lugar do corpo fora o rim, o rim também é estimulado para produzir a eritropoetina, essa produção é extremamente incentivada pela noraepinefrina e epinefrina e várias prostaglandinas
             • Por conta disso caso haja alguma lesão irreversível dos rins ou a remoção dos mesmos, a pessoa fica invariavelmente anêmica, em que o fígado é apenas capaz de produzir 1/3 da demanda de eritrócitos
         • Efeitos da eritropoetina na eritrogênese
           • Quando um indivíduo é colocado em uma atmosfera com baixa concentração de O2, a EPO começa a ser formada em poucos minutos atingindo sua produção máxima em 24 horas.
             • Porém mesmo com essa atitude, nenhuma hemácia nova aparece até cerca de 5 dias depois
             • Isso revela que o efeito principal da EPO, é estimular a produção de proeritroblastos a partir das células-tronco hematopoéticas na MO
               • Além disso, uma vez formado os proeritroblastos, a EPO também estimula a diferenciação dessas células pelos diferentes estágios.
                 • Vale lembrar que a EPO trabalha por demanda, se houver falta de O2 ela poderá atingir uma potência de produção 10 vezes maior do que a produção basal de hemácias

4. Estágios da diferenciação das células da linhagem vermelha

   • A primeira célula que se identifica que pertence a linhagem vermelha é o proeritroblasto, considerado o ponto de origem
     • Na presença de estimulação apropriada (indutores), grande número dessas células é formado por CFU-E
     • Uma vez formado este proeritroblasto, ele se divide por diversas vezes, até por fim formar muitas hemácias maduras
       • As células da primeira geração são denominadas eritroblastos basófilos
         • Esse nome é dado pois estas células se coram em substâncias básicas
         • Nas duas gerações sucessivas que são o Eritoblasto policromatófilo e Eritoblasto ortocromático, estas células se enchem de hemoglobina (concentração em cerca de 34%), o núcleo se condensa até um tamanho muito pequeno e seu resíduo final é absorvido ou excretado pela célula, o reticulo endoplasmático também é absorvido
           • A celula após estes processos entra em um estágio que é chamado de reticulócito
             • Recebe este nome por conter quantidade de material basofílico, consistindo em remanescentes do aparelho de Golgi, das Mitocôndrias e algumas outras organelas
               • Esse material basófilo remanescente do reticulócitos, normalmente desaparece de 1 a 2 dias, e após esse período a célula passa a ser chamada de hemácia madura
                 • Devido ao curto tempo de vida dos reticulócitos, sua concentração entre as outras células da linhagem vermelha do sangue, em condições normais, é menos de 1%
             • Durante este estágio de reticulócito, as células saem da MO , entrando para os capilares sanguíneos por diapedese
         • Estas células só acumulam uma pequena quantidade de hemoglobina

5. Maturação das Hemácias

   • As células produzidas pela MO, estão entre as células de mais rápida produção e maturação.
     • Por conta desta intensidade de produção, há uma relação crucial entre a maturação destas células e a nutrição do indivíduo
       • Temos duas vitaminas principais, que são a vitamina B12(Cianocobalamina) e a vitamina B9(Ácido Fólico)
         • Ambas elas são essenciais à síntese de DNA, visto que cada uma delas mas de modos diferentes, são importantes para a formação de trifosfato de timidina, uma das unidades essenciais de DNA
           • Por consequência qualquer deficiência em alguma dessas vitaminas, resulta em diminuição do DNA e consequentemente da maturação nuclear e da divisão celular
         • Maturação anormal causada pela deficiência da absorção de vitamina B12 no TGI
           • Uma causa bem comum da maturação anormal das hemácias é a falta de absorção de B12
             • Esse defeito é encontrado na anemia perniciosa, onde a anormalidade básica consiste na atrofia da mucosa gástrica que fica incapaz de produzir as secreções gástricas normais
               • As células parietais das glândulas gástricas secretam glicoproteína fator instrínseco, que se combina à vitamina B12 dos alimentos tornando a B12 absorvível pelo intestino
                 • Sem este fator a absorção de B12 fica em 1/50 de sua capacidade
                 • Este processo ocorre com a ligação do fator intrínseco se liga fortemente à B12, neste estado a vitamina fica protegida da digestão pelas secreções gastrointestinais
                   • Ainda no estado ligado, o Fator intrinseco se liga a locais receptores específicos na membrana da borda em escova das células da mucosa do ílleo
                     • Assim a vitamina B12 é transportada para o sangue nas próximas horas por pinocitose, que transporta através da membrana o fator e a vitamina
                       • Uma vez que a vitamina B12 é absorvida pelo TGI, ela é armazenada em grande quantidade no fígado, e então liberada posteriormente de acordo com a demanda para a medula óssea
             • A quantidade mínima de B12 necessária para as funções eritrocitárias é de apenas 1 a 3 microgramas, e a reserva hepática normal e em outros tecidos é de 1000 vezes essa quantidade, o que implica em 3 a 4 anos de absorção deficiente de B12 para causar anemia por falha de maturação
         • Maturação anormal causada pela deficiência de vitamina B9
           • O ácido fólico é constituinte normal de vegetais verde e carnes principalmente fígado, assim como algumas frutas
             • Entretanto é facilmente destruído durante o cozimento, além disso pessoas com absorção gastrointestinal, frequente no espru, muitas vezes apresentam dificuldade com as vitaminas B12 e B9
   • Formação da Hemoglobina
     • A formação da hemoglobina é uma parte importante da maturação da hemácia devido sua importante função de transportar O2
       • Essa síntese se inicia no estágio nos proeritroblastos e prossegue ao estágio de reticulócitos, em que a hemoglobina ainda está se formando durante o transporte dos reticulócitos pela corrente sanguínea, até se tornarem hemoglobinas maduras
     • Para se iniciar a formação de hemoblobina, precisamos da succinil-CoA, formada a partir do ciclo do ácido cítrico, que esta se liga à glicina para formar a molécula de pirrol
       • Por sua vez quatro pirróis se combinam para formar protoporfirina IX, que se combina com ferro para formar a molécula heme
         • Por fim , cada molécula de heme se combina com a longa cadeia polipeptídica denominada globina, produzida pelos ribossomos, formando a subunidade da hemoglobina chamada de cadeia da hemoglobina

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