Pesquisa TCC

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1. Probióticos

   • A maioria das bactérias probióticas pertence aos gêneros Lactobacillus e Bifidobacterium, que são bactérias Gram-positivas, produtoras de ácido láctico.
   • Possuem ações muito diversas podendo atuar no lúmen do intestino através da produção de moléculas antibacterianas, podem melhorar a função de barreira da mucosa intestinal ao aumentarem a produção de moléculas imunitárias, ou podem promover as respostas imunitárias adaptativas entre outras funções
   • São importantes para a síntese de triptofano que é um aminoácido essencial para a síntese de 5-hidroxitriptano (serotonina), melatonina e metabólitos.
   • Os ácidos graxos de cadeia curta são sintetizados através da fermentação de polissacarídeos complexos pelas bactérias intestinais. Alterações no metabolismo ou formação desses ácidos graxospodem facilitar o desenvolvimento de doenças psiquiátricas, já que os ácidos graxos estão envolvidos no fornecimento energético das células nervoosas.

2. Alimentação

   • Dietoterapia para a prevenção e o tratamento da disbiose: reeducação alimentar, evitando-se o excesso de ingestão de carboidratos, que podem levar à maior fermentação pelas bactérias no intestino grosso, tais como o açúcar branco e também leite e derivados, isso porque a proteína pode produzir putrefação aumentada.
   • A oligofrutose prebiótica está presente naturalmente em muitos alimentos como trigo, cebolas, bananas, mel, alho e alho-porró. Ela estimulam a proliferação de bactérias comensais e, consequentemente, de SCFAs.
     • Os monossacarídeos, dissacarídeos, oligossacarídeos e polissacarídeos com baixa fermentação (FODMAP) reduzem a quantidade de substrato fermentável comparada as quantidades nas dietas "normais". Isso pode aliviar distensão abdominal e dores abdominais.
   • Ingestão de carboidratos complexos, ricos em fibras, aumenta a concentração de espécies de Firmicutes e Bacteroidetes
   • O padrão alimentar é crucial para o estabelecimento das espécies comensais dominantes. Alimentação ricaem gorduras animais e pobre em fibras essas carências nutricionais conduz a uma disbiose intestinal e tem sido associado ao estresse e depressão. Especificamente, doces e fast-food são consumidos com mais frequência em indivíduos estressados e deprimidos . Uma ingestão de fibra alimentar derivada de frutas e vegetais, solúvel ou insolúvel é relatada como benéfica à sintomas de depressão.

3. Microbiota

   • Alimentação inadequada +Stress
     • Disbiose
       • Aumento da permeabilidade da barreira intestinal e hematoencefálica
         • Permite a passagem dos microrganismos intestinais para o tecido linfóide mesentéricodes, deixando o SNE e as células imunes da mucosa expostas = resposta imunitária, libertação de citocinas inflamatórias e ativação do nervo vago e neurónios aferentes da medula espinal que modulam a atividade do SNC e SNE.
         • Permite a passagem de produtos do metabolismo da comunidade bacteriana, como lipopolissacarídeos (LPS) ou peptídeos neuroativos, que poderão alterar a atividade do SNC e SNE. No caso dos LPS, estes podem ativar os recetores toll like das células da microglia o que causa a libertação de citoquinas inflamatórias no SNC, ou indiretamente ao induzirem a libertação de citoquinas inflamatórias no trato gastrointestinal.
       • Liberação de citocinas pró-inflamatórias
         • Interleucina-1 (IL-1), Interleucina-6 (IL-6), Interferão-gama (INF-γ), Interleuina 1 beta (IL-β), Fator de necrose tumoral alfa (TNF-α).
       • Ativação do sistema inume = Neuro inflamação
         • Alteração nas células da glia: ativação de micróglia e atrofia de astrócitos
           • Aumento da inflamação
             • Surgimento de transtornos de humor
               • Depressão
       • Alteração no metabolismo da serotonina (triptofano)
         • Apenas cerca de 5% do triptofano é metabolizado em serotonina e o o resto é metabolizado ao longo da via da quinurenina.Essa via depende da expressão de duas enzimas (IDO e TDO) que são controladas por mediadores inflamatórios como citocinas e corticosteróides. Assim, o aumento da ativação dessas duas enzimas pode induzir na depleção de serotonina e humor depressivo.
           • Além disso, os metabólitos da via da quinurenina (QUIN e KYNA) são metabólitos neuroativos, podendo ter ação protetora ou neurotóxica. Os metabolitos tóxicos e as citocinas inflamatórias podem levar a danos na barreira hematoencefálica, induzindo um aumento na IL-6, IL-β e inflamassoma NLRP3 em células residentes no cérebro.
       • Estresse oxidativo
       • Alteração na produção de SCFA (propionato, butirato e acetato): ativam sistema imune, fornecem energia às células nervosas, ativam o Sistema Nervoso Simpático, possuem efeito anti-inflamatório, diminuem a atividade de acetilação de histonas cromossomais, regula negativamente a transcrição de IDO agindo como uma histona desacetilase (HDAC) e assim eliminam a produção de quinurenina pelo triptofano.
       • Alteração na produção de neurotransmissores pelas bactérias comensaias, como: Lactobacillus spp. e Bifidobacterium spp. produzem ácido gama-aminobutírico (GABA), Candida spp., Streptococcus spp., Escherichia spp. e Enterococcus spp. produzem serotonina, Bacillus spp. produz dopamina, Escherichia spp., Bacillus spp. e Saccharomyces spp. produzem noradrenalina e Lactobacillus spp. produz acetilcolina.
     • Stress: ativação do eixo HPA que leva a liberação de cortisol, hormômio responsável pela resposta ao stress. Ele afeta as células imunitárias, levando à produção de citocinas, pode alterar a permeabilidade do intestino e a sua função de barreira, o que permite a modificação da microbiota (disbiose).

4. DEPRESSÃO: Introduzir assunto com relevância, prevalência mundial e nacional de transtornos depressivos. FOCAR EM DEPRESSÃO MAIOR (CID da doença, classificação, sintomas etc. causas atuais de depressão: dieta ocidental inflamatória, estresse etc.

   • Explicar mecanismo de neuroinflamação que levando a DEPRESSÃO (hiperatividade do eixo HPA, diminuição do número de sinapses no córtex pré-frontal e hipocampo, levando a disfunção na neurotransmissão de serotonina, noradrenalina, dopamina e glutamina) - explicar importância destes 4 para o corpo e humor
     • INTRODUZIR CONCEITOS: MICROBIOTA, MICROBIOMA E DISBIOSE (AGCC faz renovação tecidual - BUTIRATO) - citar bactérias como coccus, bacillus, bifidobactérias e outras.
       • Explicar diferença de BACTÉRIAS GRAM + E GRAM - (parede celular com peptídeoglicano e LPS)
         • Explicar CONEXÃO INTESTINO-CÉREBRO (comunicação bidirecional = comunicação via NERVO VAGO e VIA EIXO HPA)
           • Explicar mecanismo e consequências das citocinas através do NERVO VAGO (GABA) e explicar mecanismo e consequências do estresse através do EIXO HPA (CORTISOL) (RESULTANDO EM DEPRESSÃO)
             • DEPRESSÃO COMO DOENÇA INFLAMATÓRIA (estresse ativa HPA e estresse causa inflamação que com as citocinas inflamatórias ativa HPA
               • Aprofundar em disbiose: (alteração na integridade da célula gastrointestinal (diminui mucina) = LEAKY GUT (permeabilidade intestinal alterada - Tight Junction) {EXPLICAR COMPOSIÇÃO DO EPITÉLIO INTESTINAL - funçao da célula de Paneth, de Goblet, betaglucana} - explicar o mecanismo de entrada de LPS e ligação com TLR 4, ativando MYD88, que estimula NF kapa B, estimulando citocinas pró-inflamatórias (IL-6, e TNF-alfa) = INFLAMAÇÃO DE BAIXO GRAU
     • Aprofundar em hiperatividade do eixo HPA (fisiologia do eixo, hipotálamo libera CRH que estimula hipófise a liberar ACTH, que libera cortisol (feedback negativo) - no estresse crônico há downregulation (importante explicar esse mecanismo, pq lá no final a gente vi ter que propor alívio de estresse e atividade física como parte do tratamento dietético e medicamentos)
       • INFLAMASSOMA NLPR3 (peptídeo beta-amilóide, colesterol, bactérias, vírus, toxinas formadoras de poros e pamps ativam inflamassoma para produzir mediadores inflamatórios
         • Explicar METABOLISMO DO TRIPTOFANO (síntese de seratonina e melatonina) e as consequências de uma microbiota em disbiose (ativação exacebada da Indoleamina 2,3 dioxigenase e via das Quinureninas - INDOL - IMUNIDADE INATA (RESULTANDO EM DEPRESSÃO) - mas o triptofano também pode ir para a via da ativação dos receptores de hidrocarbonetos gerando equilíbrio no SNC, então precisa modular a microbiota para ele ir para esta via (deve haver equilíbrio entre as vias)
           • MODULAÇÃO INTESTINAL (Homeostase da microbiota com o equilíbrio do eixo intestino-cérebro) - AGCC Butirato aumenta expressão de Ocludina na Tight junction, aumenta mucina e aumenta Treg, que aumenta IL-10 e TGFbeta, parando inflamação
             • TRATAMENTO 2: dieta do mediterrâneo (ela diminui o processo inflamatório intestinal, rica em frutas, vegetais, grãos integrais, frutos do mar geram diversidade da microbiota e melhora a barreira intestinal e assim um equilíbrio da sistema imune) - também é pobre em fosfato que é prejudicial. ((rica em complexo B para a síntese de neurotransmissores, como serotonina e noradrenalina))
               • TRATAMENTO 3: Ômega 3 (com mais EPA que DHA) - 1 g de EPA/dia - EPA aumenta fosfatase alcalina, diminuindo E.coli, então irá dimunir endotoxina e a ativação de TLR4, reduzindo NFkapa B e assim diminuindo TNFalfa, então diminui inflamação e os sintomas de depressão
                 • TRATAMENTO 4: Probióticos de múltiplas cepas (explicar mecanismo de atuação dos probióticos, explicar psicobióticos), propor 2 exemplos (tem estudo com os exemplos) - precisa ter coccus (produz serotonina), bacillus (produz GABA) e bifidubactérias (produz GABA) - terá mais peptídeoglicanos o que promove a parada da cascata inflamatória e melhora comportamental - {GABA melhora sensação de medo e serotonina melhora humor)
                   • TRATAMENTO 5: Vitamina D (pois estimula células de Paneth a produzir peptídeos antimicrobianos, que otimiza a resposta anti TNFalfa
                     • TUDO ISSO LEVA AO CONTROLE DA NEUROINFLAMAÇÃO E HOMEOSTASE DA MICROBIOTA, ATENUANDO OS SINTOMAS DA DEPRESSÃO . RESALTAR QUE DEVE SER UM TRATAMENTO COMPLEMENTAR AO USO DA MEDICAÇÃO, PORÉM QUE É MUITO IMPORTANTE PARA O TRATAMENTO GLOBAL DO PACIENTE
               • PODERIAMOS ABRIR UM CAPÍTULO AQUI SOBRE ALIMENTOS OU COMPORTAMENTOS ALIMENTARES A SEREM EVITADOS, COMO ALIMENTOS INFLAMATÓRIOS PRESENTES NA DIETA OCIDENTAL OU ATÉ ALIMENTOS QUE POSSAM INTERAGIR COM A MEDICAÇÃO (INTERAÇÃO FÁRMACO/NUTRIENTE(como o consumo de cafeína concomitante ao uso de antidepressivo
             • TRATAMENTO1: família, atividade física (equilibra eixo HPA por GABA), otimismo, terapia complementar (há estudos que comprovam a eficácia dos 4)