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1. ENVEJECIMIENTO

   • proceso continuo, heterogeneo, universal e irreversible que determina una perdida progresiva de la capacidad de adaptacion
   • caracteristicas
     • universal - afecta todos los seres vivos
     • irreversible - no puede detenerse ni revertirse
     • heterogeneo e individual - cada especie tiene una velocidad caracteristica de envejecimiento, perola velocidad de declinacion funcional varia enormemente de sujeto, y de organo a organo dentro de la misma persona
     • deletereo -lleva a una progresiva perdida de funcion. se diferencia del proceso de crecimiento y desarrollo en que la finalidad de este es alcanzar una madurez en la funcion
     • intrinseco - no es debido a factores ambientales modificables
   • expectativa de vida
     • hay un aumento progresivo en la expectativa de vida de la poblacion
     • maximum life span se mantiene fijo alrededor de los 118 anos
     • mayoria de la poblacion muere masivamente alrededor de los 80 anos
   • teorias
     • estocastica - consideran al enveecimiento como consecuencia de alteraciones que ocurren en forma aleatoria y se acumulan a lo largo del tiempo
       • teoria del error catastrofico (orgel, 1963) - con el paso del tiempo se produciria una acumulacion de errores en la sintesis proteica, que en ultimo termino determinaria dano en la funcion celular / hay poca evidencia que apoye esta teoria
       • teoria del entrecruzamiento - ocurririan enlaces o entrecruzamientos entre las proteinas y otras macromoleculas celulares, lo que determinaria envejecimiento y el desarrollo de enfermedades dependientes de la edad
       • teoria del desgaste - cada organismo estaria compuesto de partes irremplazables, y que la acumulacion de dano en sus partes vitales llevaria a la muerte de las celulas, tejidos, organos y finalmente del organismo / la capacidad de repacion del ADN se correlaciona positivamente con la longevidad de las diferentes especies
       • teoria de los radicales libres (Denam Harman, 1956) - es el resultado de una inadecuada proteccion contra el dano producido en los tejidos por los radicales libres (son moleculas inestables y altamente reactivas con uno o mas electrones no apareados, que producen dano a su alrededor a traves de reacciones oxidativas) / causa alteraciones en los cromosomas, en el ADN mitocondrial y ciertas macromoleculas como colageno, elastina, muco-polisacaridos, fosfolipidos de membrana
     • no estocasticas - el envejecimiento esta predeterminado, seria la continuacion del proceso de desarrollo y diferenciacion, y corresponderia a la ultima etapa dentro del genoma
       • teoria del marcapasos - los sistemas inmune y neuroendocrino serian marcadores intrinsecos del envejecimiento. su involucion estaria geneticamente determinada para ocurrir en momentos especificos de la vida. El Timo altera la funcion de los linfocitos T, disminuye la inmunidad y aumenta, entre otros, la frecuencia de canceres. es un relo del envejecimiento
       • teoria genetica - no existe evidencia de un gen unico que determine el envejecimiento, pero hay importancia de la herencia en el proceso de envejecimiento
   • alteraciones morfologicas a partir de los 40 anos
     • rinones
       • disminucion de su masa tisular, peso (300mg), longitud (2cm) numero de nefrones (50%), irrigacion (300ml/min) y atrofia tubular variable
     • vejiga
       • disminucion de la pared vesical y tono muscular, aumento de la distension vesical, prolapso vesical (mas en las mujeres por debilidad del diafragma pelviano) y obstruccion uretral (mas en hombres por aumento del tamano prostatico)
   • parametros funcionales afectados
     • disminucion del FPR y VFG, disminucion de reabsorcion de lucosa, Na, urea y H2O, disminucion de secrecion de k, depuracion de toxicos, excrecion renal de H, capacidad de concentracion de orina,actividad de la enzima 1-alfa-idroxilasa y sintesis de renina y EPO
   • riesgos en el adulto mayor
     • de infecciones urinarias altas y bajas, toxicidad renal por farmacos, intoxicacion por disminucion de la depuracion de farmacos, formacion de calculos o litiasis de la via urinaria, enfermedades como DBT o HTA e insuficiencia renal aguda o cronica

2. REGULACION HORMONAL DEL METABOLISMO MINERAL

   • los principales reguladores del metabolismo mineral son la vitamina D, hormona paratiroidea y calcitonina
   • el sistema endocrino compuesto por esas hormonas sirve para mantener una [Ca] constante en el LEC
     • Ca es necesario para la mineralizacion osea apropriada, excitabilidad neuromuscular, integridad de la membrana, reacciones bioquimicas celulares, acoplamiento estimulo-secrecion y coagulacion sanguinea
   • adulto normal tiene 1kg de Ca / 99% esta en el esqueleto como hidroxiapatita y 1% en los tejidos blandos y LEC
   • dieta normal proporciona 200-2000 mg con un promedio / se absorbe 300mg, mayor parte en el ileon / es secretado acia el tubo intestinal en la bilis, jugo pancreatico y secreciones intestinales / absorcion neta de 175mg/dia
   • 60% del calcio serico es ultrafiltrable, diariamente alrededor de 10.000 mg en los glomerulos renales / pequena cantidad de Ca igual a la absorbida en el intestino es excretada a diario por heces y orina
   • Ca serico se mantiene constante en 10mg/dl (2,mM) / fraccion esencial es la ionizada con 50%, 40% esta unido a proteinas como albumina y 10% esta formando complejos con aniones difusibles
   • los cambios de ph afecta el Ca ionizado
     • acidosis - reduce la union y aumenta el calcio ionizado, protee contra una hipogluecemia por desviacion del Ca unido a albumina hacia la forma ionizada
     • alcalosis - aumenta la union y reduce el calcio ionizado, ocurre en hiperventilacion aguda, reduce el Ca serico ionizado por aumento de la union a la albumina serica
   • vitamina D
     • tiene precursores dieteticos y endogenos
     • vitamina D3 (colecalciferol) se forma por la irradiacion ultravioleta del precursor 7-dehidrocolesterol presente en la piel / puede proporcionar una cantidad adecuada de vit. sin que la fuente dietetica sea esencial
       • tiene un intermediario 6,7 cis isomero, la pre-vitamina D
     • vit. D2 (ergocalciferol) es formado en las plantas por el precursor ergosterol / difiere de la vit. D3 por presencia de un doble enlace entre los C 22 y 23 y un grupo metilo en C 24
     • vit. D2 y D3 no abundan en los alimentos y es necesaria la irradiacion para convertir los precursores / ambas son pro-hormonas y requieren la modificacion para se tornar activa
     • albumina (globulina sintetizada en el higado) es transportadora especifica de vit. D, no tiene mucha afinidad con la pre-vitamina D (queda en deposito en la piel)
     • en el higado es metabolizada por hidroxilacion en el C 25 (es la forma circulante principal de la vit.), con concentracion serica en 25ng/ml y vida media de 15 dias
     • en los rinones hay la conversion final con hidroxilacion en C1 por una oxidasa mitocondrial de funcion mixta similar a las hidroxilasas de los esteroides suprerrenocorticales, concentracion serica de 20-50pg/ml y vida media de 15 horas
     • regulacion
       • la formacion de 1,255-(OH)2D es el principal punto de control del sistema homeostatico de Ca
       • la PTH elevada y el fosfato serico bajo actuan sobre las celulas tubulares renales que aumentan la formacion de 1,255-(OH)2D
     • homeostasis
       • la absorcion intestinal ocurre sobre todo en el ileon y requiere sales biliares
         • deficiencia de la vit. D puede producirse en caso de obstruccion biliar cronica
       • la actividad de la 1-alfa-hidroxilasa renal controla la concentracion de 1,255-(OH)2D
         • aumento de fosfato serico , acidosis e insuficiencia renal causa poca formacion de 1,255-(OH)2D
       • la deficiencia de la forma activa de vit. D causa osteomalacia
       • durante el crecimiento, embarazo y lactancia los requerimientos de Ca aumentan
       • en embarazo y lactancia el aumento de la concentracion plasmatica se debe a aumentos de la proteina transportadora de vit. D mediados por estrogenos y efectos de la prolactina sobre la 1-alfa-hidroxilasa
     • efectos biologicos
       • el efecto neto de la 1,25-(OH)2D es incrementar la absorcion intestinal de Ca
       • ingesta normal de 1000mg, con absorcion de 15% por difusion pasiva, mayor parte por transporte activo regulado por 1,25-(OH)2D
       • Ca entra en las celulas, es secuestrado a medida que se mueve desde la superficie mucosa hacia la superficie luminal donde es transportado fuera de las celulas hacia el compartimento extracelular
         • proteina secuestradora es regulada por 1,25-(OH)2D
       • la vit. D tambien induce la fosfatasa alcalina, ATPasa dependiente de Ca y todos los otros mecanismos identificados que contribuyen a la absorcion intestinal de Ca
       • 1,25-(OH)2D tambien aumenta la absorcion de fosforo por incremento del transporte activo de fosforo
   • hormona paratiroidea
     • peptido de 84 aa que se sintetiza en las celulas principales de la glandula paratiroides
     • son 4, con peso de 40mg cada, ubicadas detras de la glandula tiroides
     • en las celulas principales es sintetizado la PTH y secretada desde los granulos de deposito
     • hay una proteina paratiroidea secretora de gran tamano que es secretada con la PTH y funciona como transportadora durante la maduracion del precursor de PTH
     • la cantidade almacenada es pequena y se agotaria en condiciones de estimulacion en 1-2 horas
     • despues de la secrecion la PTH es clivada entre 33-34 / framento aminotermial posee la capacidad biologica de la molecula intacta / fragmento carboxiterminal es bioloicamente inactivo
     • regulacion de la sintesis y secrecion
       • por la [Ca] ionizado en el suero
       • disminuye el Ca por debajo del nivel de referencia 1,3mM, la sintesis y secrecion de PTH aumentan
       • aumenta el Ca serico ionizado por cima del valor de referencia, la sintesis de PTH es suprimida
       • cuando la hipocalcemia es resultado de deficiencia de PTH, la PTH baja
       • hipocalcemia producida por deficiencia de vit. D, la PTH aumenta
       • hipocalcemia por intoxicacion con vit. D o neoplasia, PTH es baja
       • hiperparatiroidismo, la PTH esta aumentada aun en presencia de hipercalcemia
       • la sintesis tambien es estimulada por agonistas beta-adrenergicos (efecto es menor)
       • se requiere Mg para la sintesis de PTH
     • efectos biologicos
       • huesos y rinones son los principales organos diana para la PTH
       • receptores estan acoplados a la adenilciclasa y AMPc es el mediador intracelular de la accion
       • efecto principal es mantener un concentracion normal de Ca serico ionizado
       • estimula la resorcion osea, liberando Ca hacia LEC
       • inhibe la sintesis de hueso nuevo por los osteoblastos
       • cuando [PTH] esta elevada en forma persistente, se produce una perdida significativa de hueso con resorcion subperiostica, formacion de quistes oseos y fracturas espontaneas
       • en los rinones aumenta la reabsorcion de Ca en le nefron distal y reduccion de la reabsorcion tubular proximal de fosfato
       • cuando la PTH aumenta se reabsorbe mas Ca en los nefrones distales, mientras que cuando la PT disminuye se reabsorbe menos Ca y la excrecion urinaria de Ca aumenta
       • en hipercalcemia la carga filtrada de calcio aumenta, el aporte de Ca a los tubulos distales es mayor
       • en hiperparotiroidismo, PTH incrementa la reabsorcion fraccional de Ca pero se produce hipercalciuria
       • reabsorcion de Ca en los tubulos proximales esta vinculada con la reabsorcion de Na
       • PTH reduce la reabsorcion tubular proximal de fosfato, incrementa la excrecion urinaria de fosfato
       • PTH y hipofosfatemia estimulan la actividad de 1-alfa-hidroxilasa, aumentando la formacion de 1,25-(OH)2D
   • calcitonina
     • polipeptido de 32 aa, con un puente disulfuro aminoterminal y un extremo carboxilo-aminado
     • efectos principales son reducir el Ca y fosfato serico
     • sintetizada en las celulas C, de orien neuroendocrino, ubicadas en la glandula tiroides y timo
     • concentracion de 100pg/ml y vida media de 10 min
     • regulacion de la sintesis y secrecion
       • estan controladas por la [Ca] serico ionizado
       • cuando el Ca aumenta encima de 9mg/dl, la calcitonina aumenta en forma lineal
       • estimulo de la calcitonina se opone al de la PTH
       • Ca disminuye, calcitonina disminuye eliminando el estimulo hipocalcemico
       • Ca aumenta,, calcitonina aumenta producindo hipocalcemia
       • sintesis y secrecion son estimuladas por la gastrina, colecistoquinina, glucagon y catecolaminas
     • efectos biologicos
       • reduce resorcion osea por inhibicion del la funcion osteclastica
         • disminucion de la [] de Ca y fosfato
       • AMPc es el 2° mensajero para la calcitonina
       • despues de la eliminacion de las celulas C, [Ca] y [fosfato] continuan normales
       • los efectos son mas notables en los jovenes o en enfermedades, por queson notables el recambio oseo y funcio osteoclatica alta
       • aumenta la excrecion urinaria de calcio, fosfato, sodio, potasio y magnesio, pero solo persiste mientras la concentracion de calcitonina esta elevada

3. metabolismo fosfocalcio

   • con la edad hay una disminucion de la ingesta de Ca y una reduccion en su absorcion
     • es consecuencia de un deficit de vit. D
       • que es consequencia de un deficit multifactorial, com deficit nutricional, menor exposicion solar, disminuicion de la capacidad cutanea de sintetizar -deshidrocolecalciferol y reduccion de la actividad de la 1-alfa-hidroxilasa renal
         • adicionalmente con una resistencia de la mucosa intestinal a la vit. D y una disminucion del numero de receptores
   • el mecanismo compensatorio del deficit de vit. D y de la disminucion de la ingestion del Ca, se produce un hiperparatiroidismo secundario que condiciona un aumento en la reabsorcion osea (principal mecanismo de la perdida de masa osea del anciano)
     • el aumento compensador de la PT es mas notable en mujeres, por la perdida del efecto inhibitorio de los estrogenos sobre la secrecion de PTH en la mujer posmenopausica
   • el deficit de vit D podria contribuir tambien a la perdida de masa muscular que se produce en el anciano
   • mecanismos de homeostasis de Ca
     • TCP - 80% paracelular y 20% transcelular
     • ADH - 50% paracelulares y 50% transcelulares
     • nefron distal - mecanismos 100% transcelulares
     • transcelulares - pasae apical canales TRPV5, transporte apico-basal por calbindina, pasaje basal por bomba H/Ca-ATPasa y por intercambiador Na-Ca
   • regulacion de homeostasis de Ca
     • reabsorcion estimulada por - proteina KLoto, kalicreina, alcalosis, proteinas WNK4, PTH, AMPc
     • reabsorcion inhibida por - acidosis, PIP2, Ca intracelular, Mg intracelular
   • mecanismos de homeostasis de fosforo
     • cotransportador Na-P tipo I, membrana basal del tubulo / cotransportador 3Na-P tipo II, membrana apical del tubulo
   • regulacion de homeostasis de fosforo
     • reabsorcion estimulada por - vit. D, STH, insulina, alcalosis, serotonina
     • reabsorcion inhibida por - PTH, fosfatoninas, cortisol, acidosis, calcitonina, dopamina, PNA