ANTAGONISTAS DO ÁCIDO FÓLICO

ANTAGONISTAS DO ÁCIDO FÓLICO

1. Na falta de folato/ácido fólico, as células não conseguem crescer e se dividir ➜ várias enzimas são dependentes do THF

   • Efeito bacteriostático
     • Porém, sulfonamidas + trimetroprima = cotrimoxazol (efeito bactericida)
   • O ácido fólico é indispensável para a síntese de proteínas para o micro-organismo
     • Humanos obtém folato da dieta e as bactérias precisam sintetizá-lo de novo

2. Sulfanomidas

   • Inibidores da síntese do folato
   • Usadas mais como cotrimoxazol
   • Mecanismo de ação: ácido paraminobenzoico (PABA) ➜ ácido di-hidrofólico ➜ ácido tetrahidrofólico (TFH); as sulfonamidas, análogos estruturais do PABA, competem com ele pela ligação à enzima bacteriana di-hidropteroato sintetase, bloqueando essa etapa da via metabólica
   • Espectro antibacteriano: enterobactérias, trato urinário, Nocardia • Além disso, a sulfadiazina, + pirimetamina = tratamento da toxoplasmose, sulfadoxina + pirimetamina = antimalárico
   • A sua ação é inibida pela presença de pus e de produtos de destruição tecidual porque esses contêm timidina e purinas, que são utilizados diretamente pelas bactérias, não sintetizando, assim, o ácido fólico
   • Resistência: bactérias que conseguem obter folato a partir do ambiente são naturalmente resistentes; r. adquirida: plasmídeos ou mutações aleatórias ➜ alteração da di-hidropteroato sintetase, diminuição da permeabilidade celular às sulfonamidas ou aumento da produção do substrato PABA
   • Farmacocinética: VO (menos a sulfassalazina, é usada na doença inflamatória intestinal crônica), não são aplicadas topicamente por risco de sensibilização (exceto em queimaduras); acetilação hepática, metabólito é isento de atividade antimicrobiana mas tóxico (pode precipitar em pH neutro ou ácido - cristalúria)
   • Efeitos adversos: Cristalúria (nefrotoxicidade; sulfametoxazol), hipersensibilidade, distúrbios hematopoiéticos, icterícia nuclear (kernicterus), potencialização de fármacos e é contraindicada em recém-nascidos (bem como em gestantes) e em pacientes que receberam metenamina para ITU (por condensarem-se com formaldeídos)

3. Trimetropina

   • Impede a conversão do ácido fólico
     • Potente inibidor da di-hidrofolato redutase bacteriana, a qual é necessária para a síntese de purinas, pirimidinas e aminoácidos
   • Trimetoprima + sulfametoxazol = cotrimoxazol
   • Espectro antibacteriano: similar ao do sulfametoxazol, mas é cerca de 20 a 50% mais potente que as sulfonamidas
   • Resistência: alteração na di-hidrofolato redutase com menor afinidade pela trimetoprima (em Gram-), superprodução da enzima, bombas de efluxo e diminuição da permeabilidade ao fármaco
   • Farmacocinética: como é mais alcalino do que as sulfas, consegue-se obter concentrações mais altas nos líquidos prostáticos e vaginais que são relativamente ácidos; sofre O-desmetilação, mas é excretada (60-80%) de forma inalterada nos rins
   • Reações adversas: deficiência do ácido fólico (anemia megaloblástica, leucopenia, granulocitopenia) e pode ser atenuada com a administração concomitante de ácido folínico, o qual não penetra nas bactérias

4. Cotrimoxazol

   • Inibição das duas etapas subsequentes na síntese do THF bacteriano
   • A resistência à associação é menos frequente do que a resistência a cada um dos fármacos isoladamente
   • A administração de 1 parte de trimetoprima para 5 partes de sulfametoxazol produz uma relação de, respectivamente, 1:20 no plasma, a qual é ideal para o efeito antimicrobiano

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