Señalización celular pt 3

Señalización celular pt 3

1. Señalización de receptor para la insulina

   • SNC depende de glucosa para metabolismo en metabolismo energético
   • Hipoglucemia: Células alpha secretan glucagón. Glucagón actúa a través de GPCR y estímula degradación de glucógeno.
     • Hiperglucemia: Células beta reaccionan con secreción de insulina. Insulina funciona mensajero extracelular, cuando llega a sus receptores, aumento de captación de glucosa (síntesis de glucogeno y triglicéridos)
   • El receptor para insulina es una proteína tirosina cinasa
     • Cada receptor: cadena alpha y beta unidas por enlaces disulfuro. Cadena alpha es extracelular y contiene sitio de unión. Mientras cadena beta está formada por región extracelular, una región transmembranosa y una región citoplásmica. (dímero)
       • Dímero se une con una molécula de la misma hormona>Dominios de unión con ligandos en el exterior de la célula>aproximación de dominios tirosina cinasa de dominios interiores>autotransfosforilación y activación del receptor
         • Activación= recolocación de dominios con ligandos en exterior de célula>dominios tirosina cinasa del interior se aproximan>autotransfosofrilación y activación del receptor. Sitios de fosforilación en asa de activación. Estado no fosforilado: asa de activación en sitio activo. Estado Fosforilado: asa de activación se aleja de hendidura catalítica para que ésta pueda unirse con sus sustratos. Después de activación del dominio cinasa= receptor se fosoforila a si mismo en residuos de tirosina adyacentes a la membrana y en la cola del extremo carboxilo
   • Sustratos 1 y 2 del receptor para insulina
     • Receptor para insulina son proteínas de acoplamiento (Sustratos de receptor para proteínas (IRS))
       • ISR= Dominio Ph en el extremo N , un dominio PTB y una cola con sitios de fosforilación de tirosina. 
       • Suministran sitios de unión de proteínas de señalización con dominios SH2. Unión=activación por cinasa
         • 2. Receptor fosforila su propia tirosina 960
           • 3. Se forma sitio de unión para los dominios de unión con fosfotirosina (PTB) de los ISR
             • Dominio PH puede interactuar con fosfolípidos de la hoja interna de la membrana , dominio PTB se une con sitios de fosforilación de tirosina en el receptor activado. Estos sitios proporcionan sitios para acoplamiento de proteínas de señalización con dominio SH2
               • 4. Autofosforilación de ISR activado a nivel de tirosina 960 proporciona sitio de unióm para IRS-1 e IRS- 2 que pueden fosforilar residuos de tirosina presentes en proteínas de acoplamiento
                 • PI3K se forma con 2 subunidades (1 contiene 2 dominios SH2 y otra el dominio catalítico). Se activa cuando dominios SH2 se unen con sitios de fosforilación para tirosina y causa fosforilación de fosfoinositidos en posición 3 del anillo de inositol, los productos de esta enzima son PIP2 y PIP3 que permanecen en hoja citosólica de la membrana donde proporcionan sitios de unión para proteínas de señalización con dominios PH como PKB (mediación de respuesta a insulina) y PDK1- Proximidad de PKB y PKD1 fosforila PDK1 pero para activación de PKB depende además de fosforilación de mTOR
   • Tranporte de glucosa
     • PKB interviene regulación de GLUT4 y síntesis de glucógeno
       • En ausencia de insulina= GLUT4 está en vesículas con membrana en el citoplasma de células que responden a la insulina. Es respuesta a insulina, vesiculas se fusionan con membrana= Trasnlocación de GLUT4
         • Más GLUT4= más captación de glucosa. Traslocación depende de activación de PI3K y PKB
           • Exceso de glucosa=glucógeno. Síntesís de glucógeno mediante 3-sinasa de glucógeno sintasa (GSK-3) regulador negativo de enzima. GSK-3 se desactiva después de fosforilación de PKB=Activación de GSK-3-PKB como reacción a insulina causa descenso ed actividad de cinasa de GSK-3 lo que aumenta actividad de glucogeno sintasa.Activación de fosfatasa 1 de proteína, enzima que desfosforila a enizima contribuye activación de enzima
   • Diabetes Tipo I (5-10%) incapacidad producir insulina. Diabetes tipo II (90-95%) Concentraciones elevadas de insulina= estímulación de células target del hígado= Resistencia a insulina (Células blanco dejan de responder a la insulina

2. Función del Óxido Nítrico como mensajero intercelular

   • Se forma a partir del aminoácido l-arginina en un arx que requiere oxígeno y NADPH y es catalizada por enzima sintasa de óxido nítrico (NOS)
     • Interviene en anticoagulación, neurotransmisión, relajación del músculo liso, percepción visual
   • 1. Unión de Ach en superficie externa de célula endotelial
     • 2. Aumento concentración de Ca2+
       • 3. Activación de sintasa de óxido nítrico
         • 4. NO formado en célula endotelial se difunde por membrana hacia células adyacentes de músculo liso
           • 5. Se une a células de músculo liso y estimula guanilil ciclasa
             • 6. Guanilil ciclasa, enzima que sintetiza cGMP (segundo mensajero)
               • 7. cGMP causa disminución de concentración citosólica de Ca2+
                 • 8. Relajación de célula muscular y dilatación del vaso sanguíneo
   • NO como activador de la guanilil ciclasa
     • Óxido Nítrico estímula relajación del músculo liso que recubre vasos sanguíneos del corazón. NO activa enzima guanilil ciclasa y síntesis posterior de cGMP
   • Inhibición de fosfodiestrasa
     • Sildenafilo actúa como inhibidor de la fosfodiestrasa de cGMP, la enzima que destruye al cGMP. La inhibición de esta enzima=alta concentración de cGMP>desarrollo y mantenimiento erección
       • NO se agrega al grupo SH de ciertos residuos de cisteína en diversas proteínas (hemoglobina, Ras, RyR, casapasas)=modificación a la traducción llamada s-nitrosilación que altera la actividad o propiedades de la proteína