Mitocondrias y peroxisomas

Mitocondrias y peroxisomas

1. Las mitocondrias son orgánulos celulares de forma oval y de tamaño variable

   • Un papel fundamental en el metabolismo celular, la generación de energía (ATP), la señalización celular, diferenciación, apoptosis y el control del crecimiento de la célula.
   • Están delimitados por una doble membrana lipídica
     • La membrana externa presenta una relación fosfolípido/proteína similar a la de la membrana plasmática (1:1 en peso).
       • Contiene proteínas integrales denominadas porinas, las cuales forman canales que permiten la libre difusión de moléculas de hasta 10 kDa
     • La composición de la intermembrana es similar al del citoplasma.
     • La membrana interna presenta una alta relación proteína/fosfolípido (más de 3:1 en peso), y solo es permeable a O2, CO2 y H2O. Esta membrana es rica en un fosfolípido poco común, la cardiolipina.
       • La cardiolipina contiene cuatro ácidos grasos en vez de dos, lo que hace que este fosfolípido contribuya a la permeabilidad de la membrana interna. Esta permeabilidad tan controlada permite la generación de gradientes iónicos esenciales para la compartimentalización de las funciones metabólicas entre el citosol y la mitocondria.
       • Ademas de las proteínas de la cadena respiratoria, contiene numerosos transportadores encargados de regular el paso de metabólicos (como el ATP, el ADP y el piruvato) e iones (como el Ca).
       • El compartimento interno mitocondrial que queda delimitado por la membrana interna se denomina matriz y contiene una sustancia de tipo gel muy rica en proteína (66% del total de la proteína de la mitocondria). La matriz también contiene su propio material genético, así como la maquinaria para sintetizar su propio ARN (ARNm, ARNr, ARNt) y proteínas.

2. Genoma mitocondrial

   • El ADN mitocondrial (ADNmt) humano es una molécula circular cerrada de 16.596 pares cuya secuencia es totalmente conocida. Una mitocondria puede tener de 2-10 copias de su ADN.
     • El ADNmt no se encuentra asociado a histonas como el ADN nuclear lo que genera una alta tasa de mutación , 100 veces superior a la del ADN nuclear. En una misma célula pueden coexistir mitocondrias con el ADN normal junto a mitocondrias con el ADN mutado (heteroplasmia).
     • El ADNmt codifica 37 genes: 13 correspondientes a subunidades de los complejos respiratorios I,III, IV y V; 22 correspondientes del ARNt (para los 20 aminoácidos más un gen extra para el ARNt de la leucina y otro para el de la serina), y dos ARNt (ARNr 12S y 16S).
     • El ADNmt no se replica de manera ordenada y regulada como el ADN nuclear, sino que tiene la capacidad de replicarse durante todo el ciclo celular sin coordinarse con la realización del material genético del núcleo. La replicación del ADNmt la realiza una ADN polimerasa específica denominada ADN polimerasa y.
   • Las mitocondrias se replican por fisión binaria, de manera similar a las bacterias.
     • Durante la división celular las mitocondrias sufren una segregación mitótica y se distribuyen al azar entre las células hijas. De esta forma, una célula con heteroplasmia puede dar lugar a células con fenotipos diferentes.

3. Incorporación de proteínas a la mitocondria

   • Se ha estimado que las mitocondrias contienen entre 1.000 y 2.000 tipos diferentes de proteínas, dependiendo de su tejido de origen. El ADNmt solamente codifica para 13 de estas proteínas, por lo que la mayoría de las proteínas presentes en la mitocondria son codificadas por el genoma nuclear, sintetizándose en los ribosomes citosólicos, y debiendo ser importados posteriormente a la mitocondria.
     • Estos mecanismos deben de ser capaces también de mediar el transporte de las proteínas a diferentes compartimentos dentro de la mitocondria; la membrana externa, el espacio intermembrana, la membrana interna y la matriz mitocondrial.
       • Las proteínas que deben de ser transportadas a las mitocondrias poseen unas secuencias señal que permiten su reconocimiento por receptores presentes en la superficie de estos orgánulos y su posterior transporte por la translocasa de la membrana externa (TOM, del inglés translocase of the outer membrane) o por una de las dos translocasas de la membrana interna (TIM, del inglés translocase of the inner membrane). Todas las proteínas que son dirigidas a la mitocondria son capaces de interactuar con el complejo TOM.
         • TOM
           • Comprende diferentes subunidades con capacidad receptora (TOM70, TOM20 y TOM22) como elementos estructurales de los poros (TOM5, TOM6, TOM7 y TOM40)
         • TIM
           • Es el responsable del transporte de todas las proteínas de la matriz mitocondrial y de aquellas que residen en la membrana interna. Para funcionar, este complejo requiere energía que deriva de dos fuentes distintas: el potencial de membrana y el ATP. Los complejos del complejo TIM pueden dividirse en dos grupos que operan de manera secuencia y cooperativa. Por una parte se encuentran embebidas en la membrana, las cuales actúan de receptoras y componentes estructurales del canal (TIM17, TIM21, TIM23 y TIM50). Estas subunidades además son responsables de reconocer las señales de importación, intervienen en los pasos iniciales del transporte a través de la membrana interna, empleando para ello energía derivada del potencial de membrana. El segundo grupo de componentes del complejo TIM23 (TIM14, TIM16, TIM44, mtHsp70 y Mge1) lleva a cabo la translocación a la matriz mitocondrial en un proceso dependiente de ATP.
             • Dado que las proteínas son transportadas a la mitocondria en una conformación desplegada, necesitan recuperar su estructura nativa para realizar su función. Esto se consigue mediante la acción de una serie de chapetonas esenciales para el correcto funcionamiento de la mitocondria, como son Hsp70 y Hsp60/Hsp10.

4. Muerte celular programada

   • Las caspas efectoras se pueden activar por dos vías diferentes. La vía intrínseca y la vía extrínseca.
     • La activación de la vía intrínseca de la apoptosis resulta en la permeabilización de la membrana mitocondrial externa y la liberación de proteínas apoptóticas, tales como el citocromo c, Smac/Diablo, el factor inductor en la apoptosis (AIF) o la endonucleasa G. Estas proteínas, en último termino, activan las caspasas efectoras (caspasa 3) las cuales provocan la fragmentación de numerosos sustratos e inducen una secuencia morfológicos en la célula, como consecuencia la muerte programada por apoptosis.
     • La vía extrínseca implica la activación de la familia de receptores de muerte, como los miembros de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF) y el receptor FAS, lleva a la activación de una cascada de caspasas iniciada por la caspasa 8.
     • La supervivencia o la muerte depende del balance entre los miembros proapoptóticos y antiapoptóticos de la familia de proteínas Bcl-2 (del inglés B-cell lymphoma 2) presentes en la membrana mitocondrial.

5. Metabolismo oxidativo mitocondrial

   • La fosforilación oxidativa es el proceso en el que se genera energía química en forma de ATP como resultado de la transferencia de electrones del NADH o el FADH2 formados durante la glucólisis, el ciclo de Krebs y la oxidación de los ácidos grasos, al O2.
     • Ciclo de Krebs
       • El Piruvato (proveniente de la glucólisis) reacciona con la Acil-CoA para formar Acetil-CoA. Está reacciona con el Oxaloacetato (comienza y termina el ciclo de Krebs) para formar Citrato, esté se isomeriza a isocitrato. La descarboxilación oxidativa del isocitrato y del alfa-cetoglutarato respectivamente, genera dos moléculas de NADH y se produce succinil-CoA. La succinil-CoA se metaboliza y se produce succionado, esté se oxida a fumarato (formándosela FADH2), el fumarato es convertido a malato y el malato pasa a oxaloacetato y genera NADH. Este proceso es obligatoriamente aeróbico.
       • Producción NETA del ciclo de Krebs 6 NADH, 2FADH2, 2 GTP, 2CO2
     • Beta-oxidación
       • Otro origen metabólico del NADH y del FADH2 (empleados en la fosforilación oxidativa) es el catabolismo de los ácidos grasos.
       • Primero 1) el ácido graso reacciona con la CoA y produce Acil-CoA, 2) Acil-CoA=carnitina 3) Acilcarnitina transporta a la membrana interna 4) En la membrana la acilcarnitina se convierte en acil-CoA, después la carnitina vuelve al espacio intermembrana 5) Una vez en la matriz el ácido graso será oxidado en serie de cuatro reacciones, de manera en cada ciclo se produce un mol de acetil-CoA, FADH2 y NADH, junto con un acil-CoA con dos átomos menos. El ciclo continúa hasta que todo el ácido graso ha sido convertido en acetil-CoA, que a su vez se puede incorporar al ciclo de Krebs, mientras que el NADH y el FADH2 se emplean en la fosforilación oxidativa.
     • Fosforilación oxidativa
       • La principal fuente de ATP en organismos aeróbicos. Así, en la oxidación de una molécula de glucosa hasta CO2 y H2O, la fosforilación oxidativa genera 26 de las 36 moléculas de ATP producidas.
       • Complejo I (Deshidrogenasa de NADH) es el más grande, donde entra el NADH y cede sus electrones, libera 4 protones al espacio intermembrana; complejo II (Deshidrogensa de succinato) recibe los FADH2 ceden sus electrones (está no libera protones) y son llevados a la coenzima Q; complejo III (Citocromo c reductasa) llegan dos moléculas de QH2, cada una cede 2 protones y 2 electrones, los 4 protones se liberan al espacio intermembrana y los 4 electrones pasan al siguientecomplejo; complejo IV (Citocromo c oxidasa) los 4 electrones se van al O2 y este se vuelve peróxido en donde intervienen 4 protones de la matriz, generando 2 H2O y liberando 2 protones.
       • La cara externa de la membrana interna posee más carga positiva gracias a los protones bombeados mientras que la cara interna es más negativa; esto genera un gradiente de carga y de protones (gradiente electroquímico) y el retorno de estos protones a la matriz para igualar su distribución aportará la energía requerida para la síntesis de ATP.
       • El complejo V (Sintetasa de ATP), un gran complejo proteico de más de 500 kDa, los protones comienzan a entrar en el complejo y la parte c comienza a girar de manera que se facilita la conversión de ADP en ATP, además de la liberación de ATP sintetizado.

6. Peroxisomas

   • Son orgánulos intracelulares que se localizan en el citoplasma de las células eucariótas y están definidos por una membrana lipídica que contiene una matriz formada por proteínas solubles. La catalasa (una enzima que abunda en su interior). Los peroxisomas son pequeñas estructuras esféricas, que también adoptan formas elogiadas o pequeñas redes tubulares. Poseen un diámetro de 0.3 y 0.5 micras
   • Una de las funciones metabólicas fundamentales de los peroxisomas son las reacciones de beta-oxidación. Estos son capaces de oxidar compuestos más complejos que los oxidados en la mitocondria, como ácidos grasos dicarboxílicos de cadena larga, leucotrienos, prostaglandinas, precursores de ácidos biliares y determinados ácidos grasos mono- y poliinsaturados. En los peroxisomas la energía química liberada en las reacciones de oxidación se disipa en formas de calor, contribuyendo así a la termogénesis.
   • Los peroxisomas están dotados de eficientes sistemas antioxidantes. El más importante es la catalasa, enzima que es capaz de eliminar H2O2 de manera muy eficiente convirtiéndola en H2O y O2. Otras enzimas antioxidantes presentes son las glutatión peroxidasa y superóxido dismutasa, así como la peroxirredoxina (esta última con capacidad también de eliminar H2O2).

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