SISTEMA COLINÉRGICO

SISTEMA COLINÉRGICO

1. INTRODUÇÃO: Dale classificou as ações de Ach em muscarínicas e nicotínicas. Essa classificação foi baseada nos subtipos de receptores colinérgicos capazes de se ligar à nicotina e à muscarina.

2. RECEPTORES COLINÉRGICOS NICOTÍNICOS (RCNs)

   • Pertencem a família de receptores ionotrópicos. Quando comparada à transmissão sináptica induzida por receptores muscarínicos, nota-se que os RCNs medeiam a transmissão excitatória rápida. Quando ativados: canal aberto permeável aos íons Na+ e K+. Estão distribuídos em vários tecidos, incluindo o cérebro e o tecido muscular. Os RCNs presentes nos músculos: são heteropentâmeros - alfa, beta, gama e ômega. Presentes no cérebro: são formados por várias subunidades a2-10 e b2-4. Região pré, pós, peri e extrassinpáticas. Os RCNs são amplamente expressos no SNC. Eles regulam a liberação e a ativação de neurotransmissores nas regiões pré e pós sináptica. Têm importância em diversos processos, como o aprendizado e memória.

3. Esse sistema está diretamente relacionado com a liberação de Acetilcolina (Ach), um neurotransmissor.

4. DOWNREGULATION

   • É a diminuição de receptores por meio da redução da síntese, da internalização com degradação em lisossomos ou degradação não lisossômica de receptores. Diferentes mecanismos podem induzir, incluindo a modulação da expressão gênica. Pode resultar no aumento da proteólise de proteínas G.

5. DESSENSIBILIZAÇÃO

   • Diretamente relacionada com a diminuição na geração de segundos mensageiros induzida pela ativação do receptor pelo agonista. Diminuição da atividade dos receptores sem alteração do seu número total.

6. RECEPTORES COLINÉRGICOS MUSCARÍNICOS (RCMs)

   • Ativação no SNP tem ações que incluem a redução da frequência e força de contração o relaxamento de vasos sanguíneos periféricos e a constrição das vias respiratórias (brônquios e bronquíolos). No SNC, estão envolvidos no controle da função extrapiramidal, vestibular, em funções cognitivas como memória, aprendizado e atenção, em respostas emocionais. Cinco genes distintos (M1-M5). Entre os cinco subtipos de RCMs clonados (M1, M2, M3, M4, M5), apenas o subtipo M5 ainda não foi totalmente caracterizado no nível farmacológico e funcional. Todos os RCMs pertencem à superfamília de receptores acoplados à proteína G
     • M1: no SNC, constituem cerca de 50% dos RCMs presentes no hipocampo e foram localizados, por análises de hibridização in situ, na região do giro denteado, no bulbo olfatório, nas amígdalas e no córtex piriforme2
       • M2: no SNC, foram localizados principalmente em neurônios estriatais, no tegumento mesopontino e no núcleo motor do nervo craniano. A produção de óxido nítrico induzida pelos receptores M2 pode ser um dos fatores que contribui para a resposta ionotrópica negativa geralmente observada após estimulação colinérgica do tecido cardíaco. A ativação de receptores M2 reduz a força de contração e também a frequência de batimentos cardíacos em cobaias, o que está associado à inibição de canais de Ca2+ voltagem dependente.
         • M3: Os dados sugerem que esses receptores medeiam vários processos colinérgicos no cérebro que incluem a formação de memória, aprendizado, o controle da função motora e o comportamento social.
           • M4: Compõem importantes vias de sinalização inibitória ou estimulatória para a formação da memória, juntamente com receptores M1 e M2. M4 foi localizado no núcleo caudado, putâmen e nas camadas plexiformes do bulbo olfatório.
             • M5: são os menos caracterizados quando comparados com os demais subtipos. A sua localização no SNC é determinada principalmente pela distribuição do seu RNAm. Algumas evidências demonstram a existência de expressão endógena de receptores M5 em células do melanoma humano. Sua estimulação produz tanto a liberação de ácido araquidônico quanto a inibição do acúmulo de AMP-cíclico (AMPc) induzido por forscolina, um ativador de adenilciclase.

7. REGULAÇÃO DE RECEPTORES ACLOPADOS À PROTEÍNA G

   • Atualmente, os três mecanismos de regulação da resposta celular induzida por ativação de receptores acoplados à proteína G são: 1) a dessensibilização, 2) a internalização ou sequestro de receptores, e 3) a diminuição do número de receptores ou downregulation.
   • INTERNALIZAÇÃO
     • ou sequestro de receptores acoplados à proteína G é mais um nível de regulação da atividade desses receptores quando estimulados pelo agonista. A internalização de receptores é não só um mecanismo para a dessensibilização, mas também para sua ressensibilização desses receptores.
       • RECICLAGEM
         • Processo pela recuperação da atividade de receptores previamente internalizados, que parece ser constitutivo na maioria das células. Nessa reciclagem, os receptores fosforilados pelas GRKs e internalizados em vesículas intracelulares são defosforilados por fosfatases, que têm sua ação favorecida pela diminuição do pH das vesículas. Os receptores são então posteriormente reinseridos na membrana, onde se tornam aptos para um novo ciclo de regulação.

8. DOENÇA DE ALZHEIMER

   • Essa é uma doença neurodegenerativa de instalação insidiosa e progressiva. Modificações neuroquímicas primárias no sistema colinérgico têm sido observadas em cérebros de doentes de Alzheimer, sugerindo uma disfunção colinérgica envolvida nas alterações de memória, aprendizagem, atenção e outros processos cognitivos comuns. ibidor endógeno de baixo peso molecular (IEBP), já foram descritas. O IEBP proporciona um antagonismo endógeno aos receptores colinérgicos muscarínicos nesses pacientes que parece se relacionar às manifestações clínicas observadas nessa neuropatia degenerativa. O tratamento da doença de Alzheimer requer intervenções farmacológicas visando sua fisiopatologia específica e este inclui o uso de agentes farmacológicos que melhoram os sintomas específicos. que possam melhorar os sintomas e as atividades diárias do paciente. Os inibidores da AChE (tacrina e donepezil) que permitem um aumento nos níveis cerebrais de acetilcolina .
     • EPILEPSIA
       • a epilepsia no lobo frontal é resultado de uma mutação da serina por uma fenilalanina na subunidade α4 do domínio transmembrana do receptor nicotínico, o que leva a uma redução da permeabilidade ao cálcio, redução na abertura do canal e rápida dessensibilização. rápida dessensibilização de RCN α7 aumenta enormemente. A carbamazepina ou a fenitoína são atualmente os fármacos de escolha inicial para o tratamento das convulsões parciais. A lobectomia temporal ainda tem sido um tratamento de escolha para os casos resistentes a fármacos.
         • ESQUIZOFRENIA
           • O envolvimento dos RCNs na esquizofrenia foi sugerido devido à grande proporção de esquizofrênicos fumantes.Altos níveis de anticorpos anti-RCN foram encontrados em pacientes com esquizofrenia, o que poderia contribuir para a redução no número de receptores observados. o. O uso de nicotina nesses pacientes pode ser uma tentativa de compensar a redução na neurotransmissão em RCN e pode auxiliar os pacientes a compensar o déficit cognitivo e os distúrbios de atenção. Apesar do envolvimento de receptores colinérgicos nessa doença, os antipsicóticos são considerados a base do tratamento agudo e de manutenção da esquizofrenia. A farmacoterapia inicial da psicose deve começar com a administração de agentes antipsicóticos atípicos, tais como a clozapina, a risperidona, a olanzapina ou a quetiapina.
         • TABAGISMO
           • a nicotina presente no tabaco é um agonista seletivo de RCN e, assim como outras drogas capazes de causar dependência. A tolerância à nicotina observada em fumantes, bem como os sintomas de abstinência, ocorre por dessensibilização e upregulation dos RCNs após a exposição crônica. A nicotina chega às sinapses neurais através da barreira hematoencefálica. a nicotina persiste por não ser degradada pela AChE e essa exposição prolongada pode promover dessensibilização após ativação transiente. O uso crônico da nicotina pode resultar em um aumento do número de receptores associado a uma desativação funcional. Três medicamentos são aprovados pela Food and Drug Administration para o tratamento do tabagismo: a nicotina, a bupropiona e a vareniclina41. Além desses, a nortriptilina e clonidina mostraram-se mais eficientes do que placebo em ensaios clínicos controlados.