COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS

COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS

1. DEFINIÇÃO

   • As coagulopatias hereditárias são doenças hemorrágicas caracterizadas pelos sangramentos prolongados que podem ser desencadeados por situações triviais, como pequenos traumas ou procedimentos invasivos. São causadas por alterações genéticas do cromossomo X ou autossômicas e resultam na produção inadequada, seja pela quantidade, seja pela qualidade, das proteínas plasmáticas, que são denominadas fatores da coagulação.

2. TIPOS

   • Hemofilias
     • Definição
       • Envolvem apenas um fator de coagulação deficiente. Por exemplo, as deficiências do fator VIII (hemofilia tipo A, mais comum é a mais grave) e do fator IX (hemofilia tipo B ou doença de Christmas) são desordens com transmissão ligada ao cromossomo X.
     • Fisiopatologia
       • A hemofilia é uma herança recessiva ligada ao cromossomo X, o gene responsável pela síntese do fator 8 está localizado no braço longo do cromossomo X
         • Os genes para os fatores VIII e IX estão localizados no braço longo do cromossomo X. Homens com alelo defeituoso em seu único cromossomo X transmitem esses genes a todas as suas filhas, que são portadoras obrigatórias, mas a nenhum de seus filhos. Uma vez que a prole masculina de mulheres portadoras herdou um cromossomo X afetado, metade de seus filhos desenvolve o distúrbio de coagulação, enquanto metade de suas filhas é portadora obrigatória. Mulheres portadoras podem manifestar sintomas de hemorragia, principalmente hemorragia pós-parto, se os alelos no cromossomo X estão desigualmente inativados (lionização); o alelo hemofílico defeituoso é expresso de preferência ao alelo normal, os níveis de fator VIII do plasma estão abaixo dos 50% e um fenótipo hemofílico é produzido.
           • A hemofilia feminina pode surgir como resultado da combinação entre um homem hemofílico e uma mulher portadora (homozigoto para o gene defeituoso do fator VIII ou fator IX) ou em mulheres portadoras que têm o cariótipo 45,XO (síndrome de Turner) e são hemizigotas para o gene defeituoso da hemofilia. Nenhuma mutação única é responsável pelas hemofilias. Muitas mutações pontuais missense e nonsense, deleções e inversões foram descritas.
     • Quadro Clínico
       • Hemartroses dolorosas recidivantes e hematomas musculares dominam a evolução clínica de pacientes gravemente afetados e, se forem tratados inadequadamente, causam deformidades articulares progressivas e invalidez. Pressão local do hematoma em torno de nervo pode causar neuropatia ou necrose isquêmica. Há sangramento prolongado após extrações dentárias. Hematúria e sangramento gastrointestinal espontâneos também podem acontecer, às vezes com obstrução resultante de sangramento dentro da mucosa parietal.
         • A gravidade clínica da doença correlaciona-se inversamente com o nível de fator VIII. Hemorragias cirúrgicas ou por traumatismo levam a risco de morte em pacientes com doença grave e, inclusive, leve. Embora incomum, a hemorragia intracerebral espontânea ocorre com maior frequência do que na população em geral, sendo uma causa importante de morte em pacientes com hemofilia grave.
           • Pseudotumores hemofílicos são grandes hematomas encapsulados com dilatação progressiva do cisto pela repetição das hemorragias. São mais bem delimitados por imagens por ressonância magnética (IRM).Eles podem ocorrer em superfícies fasciais e musculares, em grupos de grandes músculos, nos ossos longos e em ossos da pelve e do crânio. Os últimos resultam de hemorragias subperiosteais repetidas, com destruição e neoformação ósseas.
       • Ocorrem hemartroses espontâneas (em grandes articulações, como joelhos, tornozelos e cotovelos) e são responsáveis por 80% das manifestações hemorrágicas de hemofilia. Também ocorrem sangramentos musculares, do trato gastrintestinal e do trato geniturinário.
         • Em alguns casos, o diagnóstico é feito logo ao nascimento, pois pode ocorrer hemorragia intracraniana ou subgaleal nos casos graves, no período perinatal. Aos pequenos traumas, inicialmente ocorre parada do sangramento, porém, após algum tempo, com difícil controle local, o sangramento retorna, podendo muitas vezes durar vários dias. De todos os tipos de sangramento, o mais temido é o que ocorre no sistema nervoso central.
     • Diagnóstico
       • Tempo de tromboplastina parcial ativada, tempos de sangramento e protrombina, agregação plaquetária e níveis séricos dos fatores VIII e IX. Nos exames laboratoriais, o Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPA) encontra-se prolongado, enquanto os tempos de sangramento e de protrombina e a agregação plaquetária estão normais. Os níveis séricos de fator VIIIc (fator VIII “coagulante”) e de fator IX estão diminuídos.
     • Tratamento
       • Fundamenta-se no aporte dos fatores VIII e IX, hoje disponíveis na forma de concentrados liofilizados, tratados de maneira a inativar vírus como o HIV, pois são hemoderivados. Procura-se alcançar níveis de fator VIII suficientes para tratar o sangramento ativo ou prevenir hemorragias, como em préprocedimentos cirúrgicos. A dose de fator VIII é calculada assumindo que 1 UI/kg de fator VIII aumenta em 2% o seu valor plasmático.
         • As formas leves de hemofilia A podem ainda favorecer-se com o uso de desmopressina, já que esta substância aumenta a liberação de fator VIIIc. Na hemofilia B, utilizam-se concentrados de fator IX, na dose calculada de 1 UI/kg de peso de fator IX, o que leva a aumento de 1% do seu valor plasmático, pois o seu volume de distribuição tecidual é maior
         • Como medidas coadjuvantes, têm-se, ainda, ações locais (curativos compressivos ou tampões com adrenalina), uso de agentes antifibrinolíticos, como ácido tranexâmico ou ácido gamaaminocaproico.
   • Doença de Von Willebrand
     • Definição
       • É um distúrbio autossômico dominante (o tipo 1, forma mais comum, afeta cerca de 80% dos casos) ou recessivo (o tipo 3, mais raro) em que pode haver redução da síntese do FvW ou produção de substância alterada, ineficaz, que é incapaz de realizar as funções de adesão plaquetária e manutenção adequada dos níveis de fator VIII.
         • É a coagulopatia hereditária mais frequente e raramente pode ser adquirida, em geral associada a mieloproliferações ou a tumores sólidos.
     • Fisiopatologia
       • O FvW é uma glicoproteína multimérica sintetizada nos megacariócitos e nas células endoteliais e circula no plasma como multímeros de tamanhos variáveis. Só os multímeros de alto peso atuam na adesividade plaquetária. Desmopressina, trombina e colágeno estimulam a secreção de multímeros ultragrandes, que são clivados na circulação, pela metaloprotease ADAMTS13, em multímeros menores e menos ativos.
         • O FvW tem 2 funções na hemostasia: adesão plaquetária e manutenção adequada dos níveis de fator VIII, pois o FvW ligado ao fator VIII na corrente sanguínea o protege da degradação plasmática pelas proteínas C e S. Assim, na sua deficiência, além de existirem distúrbios da adesividade plaquetária, pode ocorrer a redução dos níveis de fator VIII.
     • Quadro Clínico
       • Epistaxe prolongada sem história de trauma prévio, que não cessa após 20 minutos com compressão local ou que leva à anemia ou que requer transfusão sanguínea. Devem-se considerar, ainda, as epistaxes que necessitam de intervenção médica ou que recorrem após cauterização;
         • Sangramentos cutâneos ou equimoses que surgem após traumatismo mínimo ou mesmo sem trauma aparente, ou que necessitam de tratamento médico;
       • Sangramento prolongado em ferimentos cortantes, com duração igual ou superior a 15 minutos, que necessitam de intervenção médica para cessar ou que recorrem espontaneamente dentro de sete dias;
         • Sangramento oral, como gengivorragia, ou após erupção dentária ou ferimentos cortantes em lábios ou língua, que necessitam de tratamento médico ou que recorre nos sete dias subseqüentes;
       • Sangramento prolongado ou recorrente após exodontia ou cirurgia, como amigdalectomia e adenoidectomia, necessitando de avaliação médica
         • Hemorragia gastrointestinal, que requer avaliação médica ou que causa anemia, aguda ou crônica, não explicada por lesão local;
       • menorragia não associada a problemas uterinos; este sintoma é mais significativo quando a menorragia teve início desde a menarca, ou produz anemia, ou necessita de tratamento médico;
         • sangramento prolongado de outras superfícies cutâneas ou mucosas, que requeira tratamento médico.
     • Diagnóstico
       • O diagnóstico laboratorial da DvW pode ser difícil, pois o nível sérico de FvW é influenciado por diversos fatores, e os resultados dos vários testes relacionam-se mal com a gravidade da situação clínica. Esse fato exige frequentemente a repetição das análises se a suspeita clínica for grande, e os resultados, inconclusivos. Vários testes podem e devem ser utilizados no diagnóstico da DvW e na sua classificação e são agrupados em 3 níveis: de rastreamento; específicos para o FvW, que permitem estabelecer o diagnóstico; testes classificatórios, que permitem caracterizar precisamente os diferentes subtipos da doença.
         • 1. Testes de rastreamento: a) Tempo de sangramento: importante na suspeita inicial de muitos casos de DvW, pois estará aumentado em todos os tipos, exceto no subtipo 2N (deficiência de fator VIII); b) Tempo de tromboplastina parcial ativada: pode ser normal ou prolongado, a depender do valor do fator VIII; c) Contagem plaquetária: estará normal, descartando outras patologias de hemostasia primária. Exceção ao subtipo 2B, em que, em razão da alta afinidade GPIb-FvW, é possível haver plaquetopenia.
         • 2. Testes específicos: a) Dosagem do fator VIII plasmático: estará diminuído no subtipo 2N e no tipo 3; b) Dosagem do antígeno FvW plasmático: estará diminuído nos tipos 1 e 3 e normal ou limítrofe no tipo 2, lembrando que um grande número de fatores pode alterar os níveis plasmáticos do antígeno FvW, como o sistema ABO do sangue (os indivíduos do grupo O têm níveis de FvW plasmático mais baixos do que os do AB), estrogênios, hormônios tireoidianos, idade e estresse; c) Atividade de cofator da ristocetina: avalia alteração funcional do FvW. A ristocetina é um antibiótico capaz de induzir a interação entre o FvW e o complexo GPIb-IX. Logo, a determinação do cofator da ristocetina estará diminuída em todos os tipos da DvW.
         • 3. Testes classificatórios: a) Eletroforese do FvW em gel de agarose: permite a análise dos diferentes multímeros; b) Aglutinação plaquetária induzida pela ristocetina (RIPA): aumentada no subtipo 2B e diminuída nos demais tipos; c) O diagnóstico pré-natal da DvW já é possível por meio de análise genética.
     • Tratamento
       • O tratamento da doença de von Willebrand é feito com desmopressina (na dose de 20 a 50 UI/kg, a ser repetida 3x/d ), e, para os casos não responsivos, pode-se usar fator VIII liofilizado.
         • A desmopressina é um análogo sintético do hormônio antidiurético (intravenosa, subcutânea ou inalatória), provoca aumento dos níveis de fator VIII e FvW, mas não da pressão arterial, vasoconstrição nem contração uterina ou gastrintestinal e é bem tolerado. Agentes antifibrinolíticos, como o ácido tranexâmico ou o ácido épsilon-aminocaproico e cola de fibrina, podem ser utilizados como terapêutica adjuvante durante pequenos procedimentos invasivos. O estrogênio pode ser utilizado em mulheres com sangramento menstrual excessivo, com boa resposta na DvW-1 e resposta variável no tipo 2.
       • As opções de tratamento são as seguintes: 1 Medidas locais e agentes antifibrinolíticos (p. ex., ácidotranexâmico para sangramento leve). 2 Infusão de DDAVP para pacientes com VWD tipo 1. Isso faz liberar VWF de células endoteliais 30 minutos após a infusão. 3 Concentrados de VWF de alta pureza para pacientes com níveis muito baixos de VWF. São usados concentrados de fator VIII/VWF derivados de plasma. O VWF recombinante já está em estudos clínicos.
     • Tipos
       • 1. Tipo 1: deficiência quantitativa parcial do FvW; 2. Tipo 2: deficiência qualitativa do FvW. a) 2A: redução da função de ligação às plaquetas e ausência de grandes multímeros de alto peso molecular; b) 2B: maior afinidade pela glicoproteína Ib; c) 2M: redução da função da ligação às plaquetas, sem ausência de grandes multímeros de alto peso molecular; d) 2N: redução da afinidade do fator VIII coagulante. 3. Tipo 3: deficiência quantitativa virtualmente completa do FvW (deficiência total). A pseudodoença de von Willebrand consiste em alterações da membrana plaquetária, com excessiva avidez pelas formas multiméricas grandes, causando sua retirada precoce do plasma.
   • Outras
     • As trombofilias hereditárias mais associadas a eventos trombóticos, em ordem decrescente, são homozigose para o fator V de Leiden (mutante e resistente à inativação pela proteína C), deficiência de antitrombina (juntas causam 50 a 60% dos casos) e deficiência de proteína C.
     • Coagulopatias raras • Deficiência de fibrinogênio (fator I), que subdivide-se em:  Afibrinogenemia  Hipofibrinogenemia  Disfibrinogenemia • Deficiência de protrombina (fator II) • Deficiência de fator V • Deficiência de fator VII • Deficiência de fator X • Deficiência de fator XII • Deficiência do fator estabilizador da fibrina (fator XIII)

3. HEMOSTASIA

   • Fases
     • Hemostasia Primária
       • Adesão
         • Além da Glicoproteínas Ia/IIa e a VI das plaquetas se ligarem ao colágeno, quem faz o tampão plaquetário permanecer “agarrado” ao colágeno é o fator de von Willebrand pelo seu receptor, a GP Ib, pois a força da corrente sanguínea arrastaria as plaquetas para longe do colágeno exposto
           • GP Ia/IIa fracas e a GP Ib fortes
       • Ativação
         • Se dá inicialmente pela estimulação dos agonistas plaquetários, pelo próprio colágeno, mas também pela epinefrina e trombina. A estimulação pelos agonistas também induz a síntese de Tromboxano A2 (TxA2) pela enzima ciclo-oxigenase 1 (COX-1). O TxA2 amplifica a ativação plaquetária, já que ela recruta plaquetas do repouso, proporcionando retroalimentação positiva.
       • Agregação
         • É um fenômeno mediado pela glicoproteína IIb/IIIa ou integrina alfa IIb-beta3 utilizando o fibrinogênio como “ponte” para ligar uma plaqueta à outra, permitindo agregação e, consequentemente, a formação de um trombo mais coeso.
       • Estanca o sangramento, pela formação do trombo ou tampão plaquetário e isso requer a integridade de três sistemas: adesão, ativação e agregação
     • Hemostasia Secundária
       • Ela é que evita o ressangramento, pela formação de uma rede adesiva de fibrina que consolida o trombo (coágulo).
       • Nome dado às reações da cascata da coagulação, que consistem na ativação sequencial de uma série de pró-enzimas ou precursores proteicos inativos (zimogênios) em enzimas ativas, resultando na formação de fibras de fibrina que fortalecem o tampão plaquetário
         • Essa cascata da coagulação é dividida didaticamente em 2 vias principais: a via intrínseca, desencadeada por fatores de contato, de carga negativa, presentes no intravascular, e a via extrínseca, desencadeada pelo Fator Tecidual (FT), que confluem para uma via comum.
           • Na via extrínseca, o fator VII circulante liga-se ao FT (tromboplastina) exposto pelo endotélio lesado e, juntos, ativam o fator X (via comum).
           • Na via intrínseca, o fator XII, na presença de Cininogênio de Alto Peso Molecular (CAPM) e pré-calicreína (PK), é ativado por fatores de contato (substâncias de carga negativa, como toxinas bacterianas)
             • O XIIa ativa o fator XI, que atuará na ativação do fator IX. O fator IXa, na presença do VIIIa, ativa o fator X. Após a geração de fator Xa por ambas as vias, o fator Xa se associa ao fator Va e ativa a protrombina (fator II) em trombina (fator IIa), sendo esta a responsável pela transformação do fibrinogênio em fibrina. O fator XIII é fundamental para a estabilização do coágulo de fibrina. Cálcio e fosfolípides são cofatores importantes para a cascata da coagulação.
               • Os fatores de coagulação dependentes de vitamina K são: II, VII, IX, X, proteínas C e S.
     • Fibrinólise
       • O organismo conta também com um sistema fibrinolítico
         • O plasminogênio é uma proteína inativada circulante no plasma que se liga à fibrina à medida que o coágulo se forma. Ao se ligar à fibrina, converte-se em plasmina, a qual dissolve o coágulo e inicia a fibrinólise. Essa conversão ocorre pela ação do ativador tecidual do plasminogênio (tPA – tissue Plasminogen Activator), sintetizado pelo endotélio, e do ativador do plasminogênio tipo uroquinase (uPA – urokinasetype Plasminogen Activator), secretado por diversos tecidos. A liberação endotelial do tPA é estimulada pela presença de trombina, serotonina, bradicinina, adrenalina e citocinas. Os compostos que controlam a fibrinólise são PAI, especialmente o PAI-1, TAFI e alfa-2-antiplasmina. O TAFI é ativado pelo complexo trombina-trombomodulina e liga-se à fibrina já parcialmente lisada, impedindo a ligação do plasminogênio e a formação de mais plasmina.

4. Normas e Diretrizes

   • Para tratamento com hemocomponentes e hemoderivados fornecidos pelo SUS
     • Os hemocomponentes e hemoderivados se originam da doação de sangue por um doador. No Brasil, este processo está regulamentado pela Lei nº 10.205, de 21 de março de 2001, e por regulamentos técnicos editados pelo Ministério da Saúde.
       • Hemocomponentes e hemoderivados são produtos distintos. Os produtos gerados um a um nos serviços de hemoterapia, a partir do sangue total, por meio de processos físicos (centrifugação, congelamento) são denominados hemocomponentes. Já os produtos obtidos em escala industrial, a partir do fracionamento do plasma por processos físico‑químicos são denominados hemoderivados.
         • A Hemoterapia moderna se desenvolveu baseada no preceito racional de transfundir‑se somente o componente que o paciente necessita, baseado em avaliação clínica e/ou laboratorial, não havendo indicações de sangue total.
           • Como o procedimento transfusional apresenta risco potencial, a decisão deve ser compartilhada pela equipe médica com o paciente ou seus familiares, se este não tiver condição de entendimento, os riscos devem ser discutidos e todas as dúvidas devem ser esclarecidas.
             • PORTARIA Nº 158, DE 4 DE FEVEREIRO DE 2016 Art. 2º O regulamento técnico de que trata esta Portaria tem o objetivo de regulamentar a atividade hemoterápica no País, de acordo com os princípios e diretrizes da Política Nacional de Sangue, Componentes e Derivados, no que se refere à captação, proteção ao doador e ao receptor, coleta, processamento, estocagem, distribuição e transfusão do sangue, de seus componentes e derivados, originados do sangue humano venoso e arterial, para diagnóstico, preve prevenção e tratamento de doenças.

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