DENGUE, ZIKA E CHICUNGUNYA

DENGUE, ZIKA E CHICUNGUNYA

1. 1. Identificar a epidemiologia da Degue, Zika e Chikungunya.

   • foram notificados 82.419 casos prováveis (taxa de incidência de 39,2 casos por 100 mil hab.) no país. Nordeste e Sudeste apresentam as maiores taxas de incidência, 103,4 casos/100 mil hab. e 24,1 casos/100 mil hab., respectivamente
     • chikungunya
     • foram confirmados por critério laboratorial 30 óbitos. distribuídos nos estados da Bahia, Paraíba, Maranhão, Ceará, Rio Grande do Norte, Espírito Santo, Rio de Janeiro e Mato Grosso
   • notificados 987.173 casos prováveis (taxa de incidência de 469,8 casos por 100 mil habitantes) de dengue no país. Nesse período, a região Centro-Oeste apresentou a maior incidência com 1.212,1 casos/100 mil hab.,
     • dengue
     • A faixa etária acima de 60 anos concentra 57,2 % dos óbitos confirmados por dengue (317 óbitos). Observa- -se uma distribuição semelhante em ambos os sexos. Destaca-se que a taxa de letalidade por dengue foi maior entre os idosos a partir dos 60 anos e, dentro dessa categoria, os mais acometidos foram aqueles com 80 anos ou mais (dados não apresentados).
   • notificados 7.387 casos prováveis no país (taxa de incidência 3,5 casos/100 mil hab.). A região Nordeste apresentou a maior taxa de incidência (9,2 casos/100 mil hab.),
     • zika
       • Éuma arbovirose causadapelovírusZika (ZIKV), agente etiológicotransmitidoporfêmeasdosmosquitos do gênero Aedes. No Brasil, o vetor comprovado até o momento é o mosquito Aedes aegypti. As formas de transmissão do vírus documentadas, além da vetorial, são: sexual, pós-transfusional e vertical (transplacentária).

2. 2. Estudar a etiopatogenia da Degue, Zika e Chikungunya.

   • dengue
     • PATOGENIA E RESPOSTA IMUNE
       • quatro sorotipos, 1, 2, 3 e 4, pertencem à família Flaviviridae
         • 1. Após a inoculação dos vírus da dengue, por meio da picada do mosquito, eles são fagocitados pelas células dendríticas (células de Langherhans) residentes no local, transportados aos linfonodos regionais, onde realizam a sua primeira replicação.
           • 2. Essa multiplicação inicial resulta em uma viremia que dissemina esse patógeno por todo o organismo, livre no plasma ou no interior de monócitos. Os vírus da dengue têm tropismo por células fagocitárias, as quais são reconhecidas como importantes sítios para sua replicação.
             • 3. Acredita-se que a resposta imune do hospedeiro à infecção pelos vírus da dengue possa atuar de duas maneiras diferentes.
               • 1ª: previne a infecção e propicia a recuperação nas infecções, envolvendo inicialmente a resposta imune inata e sequencialmente, a resposta imune celular e humoral.
               • 2ª: relaciona-se à imunopatologia da manifestação hemorrágica da dengue
       • infecção primária
         • A infecção primária (primoinfecção) pelos vírus da dengue é controlada inicialmente pela resposta imune inata e celular. Esses vírus estimulam a produção de anticorpos IgM que se tornam detectáveis, em média, a partir do quarto dia após o início dos sintomas, atingindo os níveis mais elevados por volta do sétimo ou oitavo dias e declinando lentamente, a ponto de não serem mais detectáveis após alguns meses
           • Os anticorpos da classe IgG, que são observados em níveis baixos a partir da primeira semana do início dos sintomas elevam-se gradualmente atingindo altos valores em duas a três semanas e mantêm-se detectáveis por vários anos, conferindo imunidade contra o sorotipo infectante, provavelmente por toda a vida
             • resposta imune humoral
               • A proteína E, parte do envelope viral, é o alvo dominante dos anticorpos protetores contra a dengue
                 • Esses anticorpos podem promover a lise de células infectadas ou inibir a ligação dos vírus aos receptores celulares com consequente neutralização viral
                   • Embora não seja constituinte da partícula viral, a proteína NS1 também é um importante alvo de anticorpos antidengue. Essa proteína é expressa na superfície das células infectadas e também é secretada na circulação
                     • Anticorpos contra a NS1 promovem a lise das células infectadas fixando o complemento e, além disso, atuam como mediadores de fenômenos de citotoxidade celular mediada por linfócitos CD8+
             • resposta imune celular
               • direcionada para múltiplas proteínas virais, entre elas, C, prM, E, NS1, NS3, NS4B e NS5
                 • As células T CD4+ e CD8+ reativas ao vírus da dengue produzem predominantemente altos níveis de IFN-γ, TNF-α, TNF-β e quimiocinas, incluindo MIP-1β, após interação com células apresentadoras de antígenos infectadas com o vírus, e também são eficientes na lise das células infectadas in vitro
                   • as células T participam ativamente na resposta imune reduzindo o número de células infectadas com o vírus
                     • sintomas gerais de febre e mal-estar relacionam-se à presença, em níveis elevados, de citocinas séricas, como TNF-α, IL-6, IFN-γ etc. As mialgias relacionam-se, em parte, à multiplicação viral no próprio tecido muscular, inclusive o tecido oculomotor é acometido, produzindo cefaleia retrorbitária
       • reinfecção
         • As infecções por dengue, em indivíduos que já tiveram contato com outros sorotipos do vírus, ou mesmo outros flavivírus (como os vacinados contra a febre amarela), podem alterar o perfil da resposta imune, que passa a ser do tipo anamnéstico ou de infecção secundária (reinfecção), com baixa produção de IgM, e resposta precoce intensa de IgG.
   • zika
     • a estrutura de proteínas do Zika pode exibir reação cruzada com uma variedade de proteínas envolvidas no crescimento celular e processos de resposta imune, resultando em alterações de vias bioquímicas e moleculares que desencadeiam a doença.
       • A proteína E é a principal proteína de superfície do vírus e está envolvida na ligação molecular entre receptores da célula hospedeira e fusão de suas membranas
         • carboidratos N-ligados são altamente anexados à asparagina 15, fundamental para sua interação com o receptor da célula hospedeira, benéfica para a liberação do vírus
       • As proteínas não estruturais (NS1-NS5) formam o complexo replicativo e desempenham importante papel no antagonismo da imunidade inata do hospedeiro
         • evasão imune e parece desempenhar um papel na replicação viral
       • ZIKV é sua alta atividade de recombinação homóloga
         • vírus parecem ter sofrido múltiplos eventos de recombinação, fenômeno então atribuído à necessidade do vírus em adaptar-se aos seus hospedeiros
   • chikungunya
     • fisiopatologia é pouco compreendida
       • fase aguda (até 4 dias)
         • associada à viremia
           • sintomas clínicos que refletem a carga viral e o início da imunidade inata, estando relacionada com elevado nível de citocinas pro-inflamatórias tais como alfa-interferon e IL-6, IL 1Ra, IL-12, IL-15, IP-10 e MCP-1
       • convalescença (5 a 14 dias subsequentes)
         • rápida redução da viremia e do quadro de dor articular
         • pacientes não apresentam mais viremia detectável, entretanto alguns indivíduos persistem com sintomas
       • fase crônica
         • 40% dos pacientes evoluem
         • dor musculoesquelética e da artrite crônica
           • sintomas sejam decorrentes do escape precoce do vírus da chikungunya do interior dos monócitos e consequente relocação nos macrófagos sinoviais (articulação). Essa hipótese tem sido reforçada pela observação da persistência, por tempo prolongado, do vírus da chikungunya em tecidos musculares, articulares, hepático e linfoide
         • Queixas neurológicas (40%)
           • Neuropatia periférica com predomínio de componente sensitivo é a apresentação mais comum.
             • dor neuropática de origem periférica, descrita como sensação de choque ou queimação, associada a maior comprometimento da qualidade de vida do paciente e maior dificuldade de tratamento.
           • Neuropatia motora é rara
           • neuropatia compressiva - dor e parestesia

3. 3. Diferenciar o quadro clínico da Degue, Zika e Chikungunya.

   • dengue
     • ocorrem após um período de incubação de 2 a 8 dias
     • classificadas em quatro grupos:
       • 1) as infecções assintomáticas
       • 2) a febre da dengue, subdividida em quadros de febre indiferenciada (síndrome viral) e as manifestações clássicas da dengue (dengue clássica);
         • dengue clássica
           • apresenta-se com início abrupto.: temperaturas de 39 a 40°C, acompanham-se de cefaleia intensa, dor retro- -ocular, mialgias, artralgias e manifestações gastrintestinais, como vômitos e anorexia.
           • terceiro ou quarto dia de doença e é caracterizado por um exantema intenso em que se salientam pequenas áreas de pele sã, acompanhada de prurido de difícil controle
           • fenômenos hemorrágicos discretos (epistaxe, petéquias, gengivorragias) podem ocorrer e não caracterizam um caso de dengue hemorrágica
           • febre costuma ceder em até seis dias, iniciando- -se a convalescença, que pode durar semanas, com astenia e depressão
           • Com menor frequência encontra-se micropoliadenopatia e hepatomegalia
           • Quanto ao exame hematológico, observa-se leucopenia com linfocitopenia após o segundo dia de doença. O número de plaquetas encontra-se normal ou, em alguns casos, diminuído. Há uma elevação discreta nos teores séricos de aminotransferases, geralmente em torno de 2 a 3 vezes superior ao limite de normalidade
           • sinais de alerta/alarme: dor abdominal, vômitos persistentes, evidência clínica de acúmulo de fluidos (por exemplo, derrame pleural), letargia/irritabilidade, sangramento de mucosas, hepatomegalia maior do que 2 cm e aumento do hematócrito associado à trombocitopenia
           • Fase febril: a primeira manifestação é a febre, geralmente acima de 38ºC, de início abrupto e com duração de 2 a 7 dias, associada a cefaleia, astenia, mialgia, artralgia e dor retro-orbitária. Anorexia, náuseas, vômitos e diarreia também podem se fazer presentes, havendo ocorrência desta última em um percentual significativo dos casos. Essa lesão exantemática, presente em grande parte dos casos, é predominantemente do tipo maculopapular, atingindo face, tronco e membros, não poupando regiões palmares e plantares
           • Fase crítica: tem início com o declínio da febre (defervescência), entre o 3° e o 7° dia do início da doença Os sinais de alarme, quando presentes, ocorrem nessa fase. A maioria deles é resultante do aumento da permeabilidade capilar. Essa condição marca o inicio da piora clínica do paciente e sua possível evolução para o choque, por extravasamento plasmático. Sem a identificação e o correto manejo nessa fase, alguns pacientes podem evoluir para as formas graves. Os sinais de alarme são assim chamados por sinalizarem o extravasamento de plasma e/ou hemorragias que podem levar o paciente a choque grave e óbito
       • 3) a febre hemorrágica da dengue e síndrome de choque da dengue (DHF/DSS)
       • 4) aqueles quadros menos frequentes, e manifestações clínicas menos usuais, como a hepatite e acometimento cardíaco, e do sistema nervoso central
   • zika
     • 50% dos pacientes infectados por Zika tornam-se sintomáticos
     • febre baixa (≤38,5ºC) ou ausente, exantema (geralmente pruriginoso e maculopapular craniocaudal) de início precoce, conjuntivite não purulenta, artralgias, edema periarticular, cefaleia, linfonodomegalia, astenia e mialgia
     • prurido em indivíduos sintomáticos é relevante, podendo afetar suas atividades cotidianas e o sono. A artralgia, que geralmente surge em forma de poliartralgia, é menos intensa quando comparada à que ocorre em indivíduos acometidos por chikungunya
     • Gestantes infectadas, mesmo as assintomáticas, podem transmitir o vírus ao feto
     • aparecimento de quadros neurológicos, tais como a SGB, encefalites, mielites e neurite óptica
     • e teratogênico, estando associado a casos graves de malformações congênitas
       • Síndrome congênita associada à infecção pelo vírus Zika
         • Além da microcefalia congênita, uma série de manifestações, incluindo desproporção craniofacial, espasticidade, convulsões, irritabilidade, disfunção do tronco encefálico, como problemas de deglutição, contraturas de membros, anormalidades auditivas e oculares, e anomalias cerebrais detectadas por neuroimagem têm sido relatadas entre neonatos que foram expostos ao vírus Zika durante a gestação
   • chikungunya
     • sintomas aparecendo quatro a sete dias após a infecção
     • duas fases: aguda e crônica
       • fase aguda, os indivíduos apresentam-se com febre alta, calafrio, cefaleia, náusea, vômito, fadiga, dor nas costas, mialgia e artralgia simétrica. Essa última pode ser intensa, afetando as extremidades, principalmente os tornozelos, punhos e falanges. O padrão da artralgia é errático, embora haja uma tendência para que seja mais intensa pela manhã e piore com atividade física mais agressiva
       • fase crônica: poliartralgia prolonga-se por semanas a anos e compromete a qualidade de vida do paciente.
         • infecção pelo vírus da chikungunya possa contribuir para o desenvolvimento de uma doença inflamatória reumática ou até mesmo colaborar para o diagnóstico precoce de artrite reumatoide e artrite psoriática em pacientes suscetíveis
           • biomarcadores devem ser pesquisados, como proteína C reativa, velocidade de hemossedimentação, fator reumatoide, anticorpo anti-peptídeo cíclico citrulinado (anticorpo anti-CCP) e expressão de HLA-B27
           • ressonância nuclear magnética (RNM) são representados por derrame articular, erosões ósseas, edema ósseo, espessamento sinovial, tendinite e tenossinovite. Essa observação contribui para a classificação da artrite por chikungunya como uma artrite crônica inflamatória erosiva.
         • dor musculoesquelética persistente
           • idade superior a 45 anos, dor articular inicial intensa, osteoartrite anterior11 e forte resposta IgG-específica ao vírus da chikungunya no período de recuperação e na fase crônica, os quais parecem ser indicadores independentes de não recuperação.
         • sintomas crônicos diminuem com o tempo após uma infecção inicial, sendo de 88 a 100% durante as primeiras seis semanas e de menos de 50% após três a cinco anos
     • raras complicações graves
       • miocardite, meningoencefalite,, hemorragia, uveite e retinite.
       • acometer em indivíduos idosos com comorbidades e crianças

4. 4. Elucidar o diagnóstico da Degue, Zika e Chikungunya.

   • dengue
     • diagnóstico laboratorial
       • diagnóstico virológico
         • isolamento viral por inoculação em culturas celulares, de animais e mosquitos (+ utilizada no Brasil)
         • a detecção de antígenos virais por testes imunoenzimáticos e imunocromatografia
           • consiste de uma fita, em que deve ser colocado o soro do paciente e incubado à temperatura ambiente por apenas 15 minuto
         • a detecção do genoma viral por transcrição reversa do seu RNA em DNA complementar, seguida de amplificação em cadeia pela polimerase (RT-PCR)
         • hibridização com sondas moleculares marcadas
         • e deve ser realizado na fase aguda das infecções, enquanto ocorre a viremia (até o sexto dia)
         • feito com amostras de sangue
       • disgnóstico sorológico
         • métodos sorológicos indiretos
           • pesquisa de anticorpos específicos contra o vírus
             • As técnicas de neutralização por redução de plaques em culturas celulares
             • fixação do complemento
             • a inibição da hemaglutinação (HAI)
             • não permitem discriminar anticorpos IgG de IgM
         • métodos sorológicos modernos
           • discriminam IgM
           • imunoenzimáticos
             • principal captura de IgM (MAC-ELISA): fazer na fase de convalescença, pois eles devem ser realizados após o sexto dia de doença, para que assegurem a certeza do resultado
             • teste indireto: utiliza células infectadas como antígeno (EIA-ICC), técnica sensível e rápida.
           • reações cruzadas que ocorrem para os diferentes tipos de vírus da dengue e, mesmo com outros flavivírus, dificultando o diagnóstico específico do vírus infectante
   • zika
     • Exames específicos
       • Métodos diretos
         • Pesquisa de vírus (isolamento viral por inoculação em células)
         • Pesquisa de genoma do vírus Zika por transcrição reversa seguida por reação em cadeia da polimerase (RT-PCR).
       • Métodos indiretos
         • Pesquisa de anticorpos IgM/IgG por testes sorológicos (ensaio imunoenzimático – ELISA);
         • Teste de neutralização por redução de placas (PRNT);
         • Inibição da hemaglutinação (IH);
         • Patologia: estudo anatomopatológico seguido de pesquisa de antígenos virais por imuno-histoquímica (IHQ).
   • chikungunya
     • Exames específicos
       • Métodos indiretos
         • • Pesquisa de anticorpos IgM/IgG por testes sorológicos (Ensaio Imunoenzimático - ELISA)
         • Demonstração de soroconversão nos títulos de anticorpos (não reagente → reagente por ELISA e IH) ou por alteração de ≥4 vezes no PRNT entre as amostras nas fases aguda (a partir do 5o dia) e convalescente (após 15 dias da primeira coleta).
         • Inibição da hemaglutinação (IH).
         • Patologia: estudo anatomopatológico seguido de pesquisa de antígenos virais por imuno-histoquímica (IHQ).
       • Métodos diretos
         • pesquisa de vírus (isolamento viral por inoculação em células)
         • Pesquisa de genoma do vírus da chikungunya porreação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa (RT-PCR).
       • O diagnóstico laboratorial específico na fase crônica da infecção pelo CHIKV é feito por meio da sorologia. É importante o diagnóstico diferencial com outras doenças que têm acometimento articular, razão pela qual se deve investigar marcadores de atividade inflamatória e imunológica.
     • Exames inespecíficos
       • Leucopenia com linfopenia menor que 1.000 cels/mm3 é a observação mais frequente
       • trombocitopenia inferior a 100.000 cels/mm3 pode ocorrer, sendo menos frequente
       • elevação discreta das enzimas hepáticas, da creatinina e da creatinofosfoquinase (CPK)

5. 5. Entender o manejo clínico dos pacientes com Degue, Zika e Chikungunya.

   • faz- -se apenas o tratamento sintomático da febre, cefaleia, mialgias e artralgias; contudo, evita-se o uso de salicilatos, que podem ser causa de hemorragias digestivas altas e acidose. Prefere-se utilizar o paracetamol ou a dipirona. Deve-se ter cuidado com doses elevadas de paracetamol já que eles são hepatotóxicos e, em razão da dor apresentada pelos pacientes com dengue, podem alcançar níveis tóxicos.
     • dengue
   • Não se dispõe de terapia antiviral específica nem vacina preventiva.. tratamento, portanto, é controlar a febre, reduzir o impacto do processo imunológico, tratar a dor, eliminar o edema, minimizar os efeitos das erupções e evitar o aparecimento de lesões articulares crônicas
     • chikungunya
   • Ainda não existe antiviral disponível para tratamento da infecção pelo vírus Zika
     • zika
       • quadros sintomáticos, aplicam-se as seguintes medidas: repouso relativo, enquanto durar a febre; - estímulo à ingestão de líquidos; - administração de paracetamol ou dipirona em caso de dor ou febre; - não administração de ácido acetilsalicílico; - administração de anti-histamínicos; - recomendação ao paciente para que retorne imediatamente ao serviço de saúde, em casos de sensação de formigamento de membros ou alterações do nível de consciência (para investigação de SGB e de outros quadros neurológicos); - ante a queixa de alteração visual, encaminhamento ao oftalmologista para avaliação e tratamento.

6. 6. Prevenção contra Degue, Zika e Chikungunya.

   • dengue
     • vacinas monovalentes utilizando vírus da dengue atenuados dos sorotipos 1, 2, 3 e 4
       • cálculo do índice de Breteau
         • avaliador dos níveis de infestação domiciliar por Aedes aegypti e Aedes albopictus., envolve o dimensionamento dos criadouros existentes, pela contagem dos recipientes com larvas, dando indicação da intensidade de infestação no local e, também, uma noção de sua extensão, associando os recipientes às casas
         • vigilância epidemiológica,
           • permita detecção precoce da presença viral e uma resposta imediata com controle vetorial
           • a instrução e a participação ativa da população no controle vetorial
             • erradicação dos criadouros do mosquito em coleções de água domiciliares e peridomiciliares, fazendo a remoção de recipientes que podem acumular água limpa, incluindo a colocação de tampas em reservatórios, larvicidas, como o abate, podem ser colocados em reservatórios de água, com ação por até um ano
   • zika
   • chikungunya

7. OG: Compreender a Degue, Zika e Chikungunya, e suas manifestações.

8. Referencias

   • Chikungunya: a visão do clínico de dor - Rev. dor. Oct-Dec 2016 - scielo
   • Eventos moleculares e fisiopatologia da infecção por Zika vírus - Revista Ciências da Saúde e Educação IESGO
     • GUIA DE VIGILÂNCIA EM SAÚDE - MS
       • Tratado de Infectologia - Veronesi

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