Necrose e apoptose- BMC

Necrose e apoptose- BMC

1. Apoptose:

   • é um processo altamente regulado e essencial para o desenvolvimento e manutenção dos tecidos, incluindo o tecido cardíaco.
     • Este processo pode ser ativado por duas principais vias:
       • A via intrínseca (via mitocondrial)
         • é desencadeada por sinais internos de estresse celular, como:
           • danos ao DNA, hipóxia, sobrecarga de cálcio e estresse oxidativo
         • Esses estressores levam à liberação de proteínas pró-apoptóticas da família Bcl-2, como Bax e Bak
           • que permeabilizam a membrana mitocondrial externa
             • Isso resulta na liberação de citocromo c das mitocôndrias no citosol
               • onde ele se associa com a Apaf-1 e a procaspase-9 para formar o apoptossomo
         • A ativação do apoptossomo leva à clivagem e ativação da caspase-9
           • que, por sua vez, ativa as caspases efetoras, como a caspase-3
             • culminando na degradação do DNA e morte celular
       • via extrínseca
         • é iniciada pela ativação de receptores de morte na superfície celular
           • como o receptor Fas ou o receptor de TNF (fator de necrose tumoral)
         • A ligação de ligantes específicos a esses receptores leva à formação do complexo de sinalização de morte
           • que promove a ativação da caspase-8
         • Esta caspase pode ativar diretamente as caspases efetoras ou clivar a proteína Bid
           • ligando as vias extrínseca e intrínseca ao promover a liberação de fatores mitocondriais pró-apoptóticos
       • Papel na Remodelação Cardíaca
         • A apoptose de cardiomiócitos desempenha um papel crucial na remodelação cardíaca (Ex: IC)
           • A perda de cardiomiócitos por apoptose resulta em uma diminuição da massa muscular cardíaca
             • aumentando a carga sobre as células restantes
             • Esse aumento de carga pode levar a um ciclo vicioso de estresse celular
               • promovendo mais apoptose e contribuindo para a progressão da IC.
         • No contexto da remodelação cardíaca
           • a apoptose é um fator chave na transição de hipertrofia compensatória para IC.
             • Durante a hipertrofia, o coração aumenta de tamanho para compensar a perda de função
               • mas a apoptose contínua dos cardiomiócitos pode levar à descompensação e IC progressiva.
         • A perda de células contráteis reduz a capacidade do coração de bombear sangue de forma eficaz
           • resultando em disfunção ventricular.
           • Além disso, a apoptose não gera uma resposta inflamatória significativa
             • o que evita danos adicionais ao tecido circundante, mas também significa que a regeneração tecidual é limitada.
         • a apoptose contribui para a remodelação cardíaca ao afetar diretamente a viabilidade celular e a integridade estrutural do miocárdio.
           • A evidência de células apoptóticas em corações com IC enfatiza a importância deste processo na remodelação cardíaca
         • Intervenções Terapêuticas
           • modular a apoptose em cardiomiócitos com o objetivo de melhorar a função cardíaca e prevenir a progressão da IC
           • Inibidores de Caspases
             • podem prevenir a ativação das caspases efetoras e, assim, reduzir a apoptose celular
           • Terapias com Fatores de Crescimento
             • o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)
               • Esses fatores podem promover a sobrevivência celular e a regeneração do tecido miocárdico
                 • inibindo a apoptose e estimulando a proliferação de células progenitoras cardíacas.
           • Antioxidantes
             • podem diminuir a apoptose em cardiomiócitos sob condições de estresse
           • Modulação de Sinais de Morte Celular
             • a inibição de proteínas pró-apoptóticas da família Bcl-2, como a Bad
               • a ativação de proteínas antiapoptóticas, como a Bcl-2

2. Necroptose:

   • Mecanismos de Ativação e Influência na Inflamação Pós-Isquemia
     • Mecanismos de Ativação da Necroptose
       • é um tipo de morte celular programada que apresenta características tanto da apoptose quanto da necrose
         • funcionando como um mecanismo de defesa em resposta a estresses celulares
           • especialmente quando a apoptose falha
         • A ativação da necroptose é mediada por uma via de sinalização conhecida como via de morte programada
           • que envolve a proteína RIPK1 e RIPK3
       • Quando a apoptose é desencadeada, mas não pode ocorrer devido a uma falha nos processos regulatórios
         • como a inibição das caspases, a necroptose é ativada como uma alternativa
           • O processo começa com a ativação da RIPK1, que, sob certas condições, se associa à RIPK3, formando um complexo chamado necrossomo
           • A ativação da RIPK3 leva à fosforilação e ativação da MLKL
             • que se transloca para a membrana plasmática e forma poros
               • resultando na ruptura da célula e na liberação de conteúdos intracelulares
     • Necroptose e Inflamação
       • a necroptose resulta na liberação de conteúdo intracelular, levando a uma resposta inflamatória significativa
         • Quando as células necroptóticas se rompem, elas liberam uma variedade de moléculas sinalizadoras
           • que podem ativar células imunes e induzir uma resposta inflamatória robusta.
         • Isso pode contribuir para a exacerbação de processos inflamatórios no coração
           • potencialmente piorando a condição do paciente com insuficiência cardíaca.
       • tratamento da IC
         • Inibidores específicos da necroptose, como aqueles que bloqueiam as proteínas RIPK1 e RIPK3
           • Ao modular essa via de morte celular, é possível não apenas proteger as células cardíacas
             • mas também diminuir a inflamação sistêmica

3. Autofagia

   • É um sistema de degradação e renovação de organelas danificadas, bem como a reutilização de componentes
     • Tipos e mecanismos de autofagia
       • Macroautofagia
         • Formação de autofagossomos, que englobam organelas e proteínas danificadas.
       • Microautofagia
         • Ocorre quando pequenos componentes celulares são diretamente engolfados, sem a necessidade da formação de autofagossomos.
       • Mediada por chaperonas
         • Envolve o reconhecimento e transporte seletivo de proteínas citoplasmáticas para o lisossomo.
   • recuperação cardíaca
     • Renovação celular e previne o acúmulo de organelas disfuncionais
       • Resposta ao estresse: fornecendo energia e protegendo os cardiomiócitos
     • Regulação do processo: vias de sinalização
       • PI3K/Akt/mTOR
         • Bloqueia a Autofagia
           • ativada quando há excesso de nutrientes, insulina, fatores de crescimento
             • Mantém a homeostase cardíaca, mas pode ser prejudicial em doenças cardíacas
       • AMPK/mTOR
         • Ativa a Autofagia
           • Ativada devido à baixa energia, estresse, exercício, isquemia
             • Protege contra infartos e insuficiência cardíaca
       • Beclin-1/VPS34
         • Ativa a Autofagia
           • Ativada devido à resposta ao estresse celular
             • Ajuda a formar autofagossomos no coração, mas pode causar morte celular se desregulada
   • Autofagia e morte celular
     • Via BECLIN 1 e seu efeito paradoxal:
       • Exacerbada: Leva à morte autofágica
         • Deficiente: Acúmulo de mitocôndrias disfuncionais e proteínas mal dobradas → Apoptose e necrose.
     • Insuficiência cardíaca:
       • Declínio da autofagia no envelhecimento → Maior estresse oxidativo e inflamatório
         • Acelera a degeneração do miocárdio.
     • Importância: Modulação estratégica para evitar ativação excessiva ou supressão