Toxicología

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guia de autoevaluación 1

Toxicologia es la ciencia que estudia las interacciones entre las sustancias nocivas y los sistemas vivos, ademas intenta establecer las probabilidades de que estas interacciones hayan ocurrido o vayan a ocurrir.

Conceptos generales

Tóxico: sustancia quimica que produce efectos o interacciones nocivas.

Xenobiotico: Sustancia extraña al organismo, generalemtne a todo lo que ingresa desde afuera.

Veneno: concepto que hace referencia a tóxicos que son empleados de manera intencional.

Farmacos: sustancias que modifican las respuestas de los organismos. Se puede ampliar a que son sustancias con aplicaciones terapéuticas, diagnosticas o preventivas.

Droga: fármacos de origen vegetal, drogas de abuso sinonimo de fármacos y medicamentos.

Para que ocurran efectos adversos sobre un sistema biológico es necesario que le agente tóxico tenga un blanco ¨target¨ de objetivo, se encuentre a la concentracion adecuada, y permanezca por tiempo suficiente. Y la ocurrencia de una respuesta va a depender de:

Propiedades fisico-quimicas del agente

La situacion de exposición

Suceptibilidad del sujeto o sistema biologico

Intoxicación: cuando una interacción entre un tóxico y el organismo produce alteraciones en el estado fisiológico o normal. Ésta puede ser:

Aguda: cuando la patologia sobreviene por una sola dosis y a las pocas horas de la administración.

Subaguda: cuando aparece la patologia a los días o semanas de administración de una dosis o subdosis.

Crónica: aparece por absorción repetida de un tóxico, cuyas dosis no producen intoxicaciones agudas, demoran meses o años en expresarse.

Dosis tóxicas:

DOSIS: corresponde a una CANTIDAD ABSOLUTA de la sustancia que ingresa al organismo en g, mg, ml.

DOSAJE: es la dosis que recibe el organismo en funcion del peso u otro parámetro.

CONCENTRACIÓN: es la cantidad de sustancia presente en el medio determinado, como en el medio acuoso (mis UE) donde se encuentra el organismo blanco

la LD50 y LC50 ambas corresponden a la cantidad de tóxico que mata al 50% de la población expuesta. LD50 corresponde al organismo, es la cantidad de tóxico por peso y LC50 corresponde a la cantidad de tóxico en el medio.

TD50: dosis tóxica, es la que genera un efecto tóxico (cualquiera no necesariamente letalidad) en el 50% de la población expuesta.

ED50: dosis efectiva, es aquella que si (produce el efecto buscado o deseado esta asociada a una utilidad) en el 50% de la poblacion expuesta.

Evaluacion de riesgo

NO(A)EL: es la dosis MÁXIMA que no presenta efectos observables, o distinguibles EN ANIMALES bajo experimentos toxicologicos de exposición aguda, subaguda, crónica.

LO(A)EL: es la menor concentración o dosis MINIMA que genera un efecto o cambio adverso en animales bajo experimentos, distinguibles de un organismo control, en condiciones definidas de exposición.

MAC: La maxima concentracoin a la que puede estar expuesta UNA PERSONA

IDA: ingesta diaria admisible

Interacciones de tóxicos:

Efectos aditivos: el efecto combinado de dos sustancias es igual a la suma de los dos efectos por separado 3+1=4

Efectos sinérgicos: el efecto de la combinación de dos sustancias, es mayor a la suma de los efectos de los agentes por separado. 3+1= 12

Potenciación ocurre cuando una sustancia no tiene efecto sobre un organo, pero cuando es administrada con OTRA SUSTANCIA, se vuelve mas toxica que cuando se administra sola.

Antagonismo: que ocurre es que dos sustancias administradas juntas interfieren en su acción, ya sea una con la otra (bilateral) o una interfiere sobre la acción de la otra (unilateral).

Tolerancia: ocurre cuando disminuye la SENSIBILIDAD al efecto tóxico. por una exposicion previa o por otra sustancia con estructura quimica similar

DOSIS-RESPUESTA : puede ser continua o gradual analizada sobre un individuo uesto a un rango de dosis. O ser cuantal, en este caso se trabaja con una población y por lo tanto con una frecuencia de datos, de distintos individuos con suceptibilidades diferentes que responden o no a determinas dosis. En este caso se trabaja con el LD50 ya que no se puede determinar con presición los valores e individuos 0 o 100.

Para poder trabajar con estas curvas es necesario tener consideraciones que deben cumplirse:

La respuesta debe estar dada si o si por el efecto nocivo de la sustancia tóxica.

La respuesta depende de la dosis: hay uno o mas sitios receptores para el tóxico, la produccion y drado de respuesta depende de la concentración del tóxico en el entorno del stio de reacción y la concentracion en ese sitio esta relacionada con la dosis administrada

INDICE TERAPUETICO:

El índice terapéutico (IT) en toxicología es una medida que se utiliza para evaluar la seguridad de un medicamento o sustancia química. Se calcula como la relación entre la dosis letal media (LD50) y la dosis efectiva media (ED50):

IT = \frac{LD50}{ED50}IT=ED50LD50​

LD50: Es la dosis que causa la muerte al 50% de una población animal de prueba.

ED50: Es la dosis que produce el efecto terapéutico deseado en el 50% de la población.

Un IT alto indica que hay una gran diferencia entre la dosis que produce efectos terapéuticos y la dosis que puede ser letal, lo que sugiere que el medicamento es relativamente seguro. Por otro lado, un IT bajo significa que la ventana terapéutica es estrecha y hay un riesgo mayor de toxicidad, por lo que se requiere un monitoreo más cuidadoso del paciente12.

Es importante tener en cuenta que el IT no es el único factor a considerar al evaluar la seguridad de un medicamento, ya que también se deben tener en cuenta otros factores como la variabilidad entre individuos, las condiciones de uso y las posibles interacciones con otras sustancias3.

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guia n2

Volumen de distribución: es una relacion entre la dosis del xenobiotico, y la concentracion en el plasma. Lo importante es que nos da una idea de si hay sitios con afinidad o de deposito como las grasas y los huesos, cuando el volumen es alto. Si es bajo podremos hbalar de que probablemente se encuentra en el plasma. Pero ademas es importante el valor para la excresión ya que un valor de distribucipón alto implica que la excresion también será mas lenta que una sustancia con bajo valor. A partir de este valor se ùede calcular la carga completa del xenobioto en el cuerpo, con el valor de distribución y de concentracion plasmatica

Explorar

La circulación enterohepática es un proceso crucial en el campo de la toxicología. Permíteme explicarte en detalle:

Definición: La circulación enterohepática de ácidos biliares implica un ciclo de secreción y recaptación. Comienza con el hígado secretando ácidos biliares, que luego pasan al intestino donde son absorbidos. Posteriormente, estos ácidos biliares continúan su camino hacia la circulación portal, desde donde el hígado los extrae nuevamente para ser secretados en la bilis1.

Función: Los ácidos biliares son esenciales para la absorción normal de grasas y la adecuada secreción de bilis. La circulación enterohepática busca conservarlos mediante una rigurosa regulación1. Sin embargo, cualquier alteración en este proceso puede tener consecuencias:

Pérdida de ácidos biliares: Si algo afecta la circulación enterohepática, podría resultar en una pérdida de ácidos biliares o su desplazamiento del tracto gastrointestinal1.

Daño hepático repetido: En el caso de xenobióticos lipófilos (sustancias extrañas), la circulación enterohepática puede prolongar su vida en el cuerpo. A veces, el metabolito (producto de metabolismo) puede ser más tóxico que el conjugado original excretado2.

Proceso:

Los ácidos biliares se secretan en la bilis como conjugados de glicina y taurina.

En el intestino delgado, los ácidos biliares deben ser reabsorbidos, ya sea por difusión pasiva no iónica o por un mecanismo dependiente de sodio en el íleon.

La combinación de estos dos tipos de reabsorción permite el reciclaje eficiente de ácidos biliares, con una pérdida diaria estimada inferior al 5% de su cantidad total.

Una pequeña fracción de ácidos biliares no se reabsorbe en el intestino delgado y llega al intestino grueso, donde sufre una transformación bacteriana.

Los ácidos biliares que se pierden en las heces se reemplazan con nuevos que sintetiza el hígado1.

En resumen, la circulación enterohepática es un concepto fundamental en toxicología, y su alteración puede tener implicaciones significativas en la salud hepática y la eliminación de sustancias extrañas3.

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guia n 3

La hidroxilación es una reacción química en la que se introduce un grupo hidroxilo (OH) en un compuesto, reemplazando un átomo de hidrógeno y oxidando al compuesto. En bioquímica, estas reacciones de hidroxilación son facilitadas por enzimas llamadas hidroxilasas, como la tirosina hidroxilasa12.

Un ejemplo de hidroxilación es cuando se añaden dos grupos hidroxilo al reactivo de la izquierda:

\text{Reactivo} + 2\text{OH} \rightarrow \text{Producto}Reactivo+2OH→Producto

En el hígado, por ejemplo, el grupo de enzimas citocromo P450 cataliza la hidroxilación de una gran variedad de compuestos, incluyendo medicamentos1. Además, en la hidroxilación de las proteínas, el principal receptor del grupo hidroxilo suele ser la prolina, formándose hidroxiprolina, uno de los principales componentes del colágeno2.

En resumen, la hidroxilación es un proceso fundamental en la bioquímica y tiene implicaciones importantes en la modificación de compuestos y proteínas dentro del organismo12.

El citocromo P-450 y la P-450 reductasa son componentes clave en el metabolismo de xenobióticos. Permíteme explicarte su mecanismo de biotransformación:

Citocromo P-450 (CYP):

El CYP es una superfamilia de enzimas hemoproteínas que se encuentran en las membranas del retículo endoplasmático liso y la mitocondria interna.

Su función principal es catalizar reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis en una amplia variedad de compuestos, incluyendo fármacos y xenobióticos.

El proceso de biotransformación a menudo implica la introducción de grupos funcionales hidrofílicos en los compuestos, lo que facilita su eliminación1.

Mecanismo de biotransformación:

La reacción de oxidación multifásica en el CYP sigue estos pasos:

El sustrato (fármaco o xenobiótico) reacciona con la forma oxidada del citocromo P-450 (Fe³⁺) para formar un complejo enzima-sustrato.

La P-450 reductasa acepta un electrón del NADPH, que a su vez reduce al complejo oxidado del citocromo P-450-sustrato.

El complejo citocromo P-450-sustrato reducido (Fe²⁺) reacciona con el oxígeno molecular y con un segundo electrón del NADPH donado a través de la reductasa para formar oxígeno activado.

En las fases finales, se libera un átomo de oxígeno en forma de agua, y otro se transfiere al sustrato.

Una vez liberado el sustrato sometido a oxidación, el enzima oxidado (citocromo P-450) se regenera2.

Papel crítico:

El CYP es uno de los catalizadores más diversos y versátiles conocidos en bioquímica, farmacología y toxicología.

Su actividad influye en la eficacia y seguridad de los fármacos, así como en la eliminación de sustancias tóxicas del cuerpo1.

En resumen, el citocromo P-450 y la P-450 reductasa desempeñan un papel crucial en la biotransformación de xenobióticos, contribuyendo a la neutralización y eliminación de sustancias extrañas en nuestro organismo12.

La actividad del citocromo P-450 puede verse afectada por varios factores. Algunos de los más relevantes son:

Genética:

Las variantes genéticas en los genes que codifican para las enzimas CYP pueden influir en su actividad. Algunas personas pueden tener versiones más activas o menos activas de estas enzimas debido a su herencia genética1.

Estado de salud:

Enfermedades hepáticas: Las afecciones hepáticas pueden alterar la función del citocromo P-450, ya que este se encuentra principalmente en el hígado.

Inflamación: La presencia de inflamación crónica puede afectar la actividad del CYP.

Enfermedades sistémicas: Algunas enfermedades sistémicas pueden modificar la expresión y actividad de estas enzimas12.

Interacciones con otros medicamentos:

Algunos fármacos pueden inhibir o inducir la actividad del citocromo P-450. Por ejemplo, ciertos antibióticos, antifúngicos o anticonvulsivos pueden alterar su función.

La polifarmacia (uso simultáneo de múltiples medicamentos) puede aumentar el riesgo de interacciones y afectar la actividad del CYP1.

Estilo de vida y dieta:

Alcohol: El consumo excesivo de alcohol puede afectar la actividad del CYP.

Dieta: Algunos alimentos y nutrientes pueden modular la actividad del citocromo P-450. Por ejemplo, el brócoli, el grapefruit y ciertas hierbas pueden influir en su función2.

Edad y sexo:

La actividad del CYP puede variar según la edad y el género. Los niños y los ancianos pueden tener diferencias en la expresión y actividad de estas enzimas1.

En resumen, la actividad del citocromo P-450 es altamente variable y está influenciada por una combinación de factores genéticos, de salud, estilo de vida y uso de medicamentos12.