Ohne Titel

Folie 1

• Aminoacidos
• -20 estandar
• -Asparagina primer aminoacido en ser descubierto en 1806
• en el esparrago
• -Treonina ultimo en 1938
• -glutamato-trigo
• tirosina-queso
• glicina- dulce
• Grupo R apolares alifaticos Grupo R aromáticos
• Glicina- Gly- G Fenilalanina- Phe- F
• Alanina- Ala- A Tirosina Tyr- T
• Prolina- Pro-P Triptofano Trp- W
• Leucina- Leu-L
• Isoleucina- Ile-I
• Metionina Met-M
• Polares sin carga
• Serina Ser- S
• Treonina Thr- T
• Cisteina- Cys-C
• Asparagina Asn- N
• Glutamina Gln- Q
• Basicos acidos
• Lisina Lys- K Aspartato Asp -D
• Histidina His- H Glutamato-Glu- E
• Arginina Arg R
• 
• Bildunterschrift: Margaret Oakley Dayhoff pionera en la bioinformatica(1925-1983)

Folie 2

• 
• Bildunterschrift: Hermann Emil fisher 1852-1919
• Moleculas opticamente activas hacen girar el plano de la luz polarizada
• Sistema L, D apartir del Gliceraldehido
• Ley de lambert- Beer
• Log I0/I= ecl

aminoácidos no estandar

• 4-Hidroxiprolina - plantas y colageno
• 5-Hidroxilisina- colageno
• 6-N- Metil-Lisina- Miosina
• Gamma- Carboxiglutamato- protrombina- coagulacion blood
• desmosina 4 derivados de Lys- elastina
• Selenocisteina-
• PI= (pk1+pk2)/2

Estructura de las proteinas

• La funcion de una proteina depende de la secuencia de sus aminoacidos
• James D watson y Francis Crick
• Frederik Sanger- resolvio secuencia de aa's de insulina
• Fluoro,2,4-dinitrobenceno FDNB cloruro de dansilo y dabsilo
• Estructura depende de su secuencia de aminoácidos, la funcion depende de su estructura
• las interacciones no covalentes estabilizan su estructura especifica
• Conformacion: disposicion espacial de los atomos de una proteina
• Proteinas Nativas: las proteinas que se encuentran en cualquiera de sus comformaciones funcionales y plegadas

Propiedades del enlace peptidico

• Finales de la decada 1930- Linus Pauling y Robert Corey
• Plano- rigido
• Caracter parcial de doble enlace
• Conformacion de la proteinada dirigido por 3 angulos Diedros (formado por la intersección de dos planos)
• En letras griegas
• pueden rotar segun angulos diedros
• fi C-N-CA-C
• Psi N-CA-C-N Valores de -/+ 180
• Omega CA-C-N-CA

Estructura secundaria

• Distribucion espacial local de los atomos de su cadena principal, sin tener en cuenta la conformacion de las cadenas laterales
• Alfa helices- 5.4 Amstrong = 0.01 nm
• angulo fi=-57*
• angulo psi=-47*
• cada giro 3.6 aa's
• es dextrogiro en todas las proteinas
• Puentes de hidrogeno entre el H del N y O de COO-
• No todos los polipetidos pueden formas alfahelices estables
• Alanina con mayor tendencia a formar helices alfa
• 5 renstricciones
• -la intendencia intrinseca de los aa;s a formar una helice alfa
• - interaccion entre los grupos R
• - el volumen los grupos R adyacentes
• -precencia de prolina y gly
• las interacciones entre residuos de aminoacidos en los extremos del segmento helicoidal
• y el dipolo inherente a la helice alfa

Hoja beta

• Zig - Zag extendido
• Puentes de hidrogeno entre segmentos adyacentes
• Paralelas (misma orientacion de amino y carboxilo) 6.5 A y antiparalelas (orientacion opuesta) 7 A
• paralela fi= -119 psi =+ 113
• anti fi=-139 psi =+135
• giros B conectan los extremos adyacentes de dos segmentos antiparelas
• ricos en prolina y Gly
• Forma un grio cerrado de 180

Folie 8

• Terciarias
• dispocicion tridimensional global de todos lo atomos de un aproteina
• Fibrosas: un solo tipo de estructura secundaria y un estruc 3 simple
• globullar : lo contrario a lo anterior

Folie 9

• FIBROSAS
• - Resistencia
• -Fueza
• -Flexibilidad
• insolubles en agua
• Escorbuto
• Lord joinville
• Vitamina C esecencia para la hidrolixacion de pro y lys del colageno
• James Lind medico naval 60 mg
• GLOBULAREs
• Mioglobina la primera en ser estudiada por John Kendrew
• 153 r y un grupo hemo

DESNATURALIZACION DE LA PROTEINAS Y PLEGAMIENTO

• La perdida de estructura lleva ala perdida de funcionamiento
• Temperatura
• Ph
• Agentes desnaturalizantes
• Se puede renaturalizar
• Ribonucleasa A christian Anfinsen
• Los estados no plegados se caracterizan por un elevado grado de entropia conformacional y una energia libre relativamente elevada
• Globulo fundido
• Chaperonas moleculas
• Hsp70
• Hsp40
• chaperoninas
• GroEL 2 bolsas de anillos heptamericos
• GroES
• Proteina disulfuro isomerasa PDI enzima reaccion de isomerizacion
• PPI Peptido prolil cis-trans isomerasa
• interconversion entre los isomeros cis-trans prolina

ESTRUCTURAS AMILOIDES

• proteina que es secretada en un estado mal plegado se convierte en una fibra amiloide
• Peptido beta amiloide
• Proteina amiloide A serica

Folie 12

• ATF6 es un factor de transcripción transmembrana del retículo endoplasmático(RE) regulado por estrés que activa la transcripción de las moléculas del RE.4 La acumulación de proteínas mal plegadas en el RE resulta en la proteolisis de ATF6. La región citosólica de ATF6 se translocará al núcleo y actuará como un factor de transcripción que activará la expresión de chaperonas del RE.
• Mediante la unión con la proteína TRAF2, Ire1 activa una vía de señalización de JNK 14, momento en el que la procaspasa 4 humano se cree que causa la apoptosis mediante la activación de caspasas corriente abajo.
• La respuesta a proteínas desplegadas (Unfolded Protein Response, UPR, en inglés) es una respuesta al estrés celular relacionado con el retículo endoplasmático. Es una respuesta al estrés que se conserva entre todas las especies mamíferas, así como en levaduras ygusanos. Este artículo se centra en la respuesta de los mamiferos
• La UPR se activa en respuesta a una acumulación de proteínas desplegadas o mal plegadas en el lumen del retículo endoplasmático. En este contexto, la UPR tiene dos objetivos principales:
• En un principio, recuperar el funcionamiento normal de la célula deteniendo la traducción de proteínas y activando las vías de señalización que permitan incrementar la producción de chaperonas moleculares involucradas en el plegamiento de las proteínas.
• Si la célula no consigue este primer objetivo en un cierto lapso de tiempo o si la anomalía persiste, la UPR se dirige hacia la apoptosis.

MECANISMO GENERAL DE TRANSDUCCION SENALES

• Capacidad de las celulas para recibir y actuar en respuesta a señales que provienen mas alla de la membrana plasmatica.
• Especificidad se consigue por la complementaridad molecular precisa entre la señal y receptors ( fuerzas no covalentes)
• La molecula se acopla a su sitio de union en su receptor complementario
• Afinidad entre el ligando y el receptor Kd = 10 x -10
• Amplificacion > cuando las enzimas activan enzimas el numero de moleculas afectas incrementa geometricamente en una cascada enzimatica
• Desensibilizaron/ adaptación cuando una senal esta presente de forma continua se produce una desensibi del sistema receptor, circuito de retroalimentacion
• Integracion capacidad del sistema de recibir multiples senales y producir una respuesta unificada de acuerdo a las necesidades del organismos
• Los canales iónicosDe compuerta
• Son los más simples
• Acetilcolina
• 2. Enzimas receptores
• 3. Proteínas receptoras (Proteínas G)
• Receptor β-adrenérgico (adrenalina)
• 4. Receptores nucleares (ligando, estrógenos)
• 5. Receptores sin actividad enzimática
• 6. Receptores de adhesión
• Integrinas, migración celula

Mecanismo general senal

• una senal interacciona con un receptor, el receptor activado interacciona con la maquinaria celular produciendo una segunda senal o un cambio en la actividad de la proteina celular, la actividad metabolica de la celula diana experimenta un cambio finalmente el fenomeno de transduccion se acaba

Receptores acoplados a Proteinas G * GPCR

• Receptor de membrana de 7 segmentos helicoidales transmembrana
• proteina G
• Enzima que genera un segundo mensajero
• 350 GPCR para detectar hormonas y otras senales
• 500 para gusto y olfato
• Proteina integral con 7 regiones hidrofobicas 20 a 28 aas que serpenteanReceptor Beta adrenergico ejemplo ( musculo, higado y adipocitos
• Isoproterenol- agonista de adrenalina
• propanolol- antagonisia
• Alfred G gilman y Martin Rodbell
• Proteina Ras prototipo de todas las proteinas G
• la union de la adrenalina a su receptor
• 1,-promueve un cambio de conformación en el dominio intracelular del receptor que afecta su interaccion con la segunda proteina en la via
• (proteina G) proteina heterotrimerica con 3 subunidades abg, cataliza el despla de GDP por GTP
• 2. las sub unidades By G se disocian de A con su grupo GTP unido
• 3 se mantienen unido GsAGTP a la membrana por un grupo palmitilo covalentemete, activa adenilil ciclasa proteina de membrana plasmatica con sitio activo en la cara citosolicca, cataliza la sintesis de cAMP apartir de ATP
• La GsA se autoinactiva al convertir su GTP a GDP y se disocia de la adenili
• 4. cAMP activa PKA una proteina que fosforila diversas proteinas
• Toxinas de bacterias alteran la actividad de las proteinas G y su senalisacion
• vibrio cholerae dos subuniades By A A se parte en a1 y a2 , a1 se asocia con Gs
• ADP ribosilacion- ARF6 en interruptores I y II que solo estan disponibles cuando esta activa , cataliza la transferencia de ADP ribosa desde el NAD- desjando a la proteina activa de modo permanente, la salida de NACl resultante provoca una deshidratacion
• Toxina pertussis hace lo contrario inactiva las Gi de las celulas ciliadas del tracto respiratorio

Folie 16

• Forma inactiva de PKA continene dos subunidades cataliticas identicas (C) y dos reguladoras (R) el complejo tetramerico R2C2 es caaliticamente inactico el cAMP se una a las unidades R disociando el complejo R2C2 y dejandos las unidades cataliticas libres
• GAP Proteteinas activadoreas de GTPasa
• Mecanismos que inducen las terminaciond e l B adrenergico
• desensibilisacion y cuando la concentracion de baja en en sandre por de debajo de su constante de disociacion
• Actividad de la GTP asa
• conversion de cAMP a 5- AMP

Folie 17

• b-adrenergico se desensibiliza por medio de fosforilacion y por asociacion con arrestina (Beta)ARK receptor beta adrenergico kinasa / GRK2
• Fosforila al receptor en el dominio intrecelular
• Bark es Reclutada por Gs BG y fosforila dos residuos de serina del lado citoplasmatico del receptor
• La Beta-arrestina se une al receptor fosforilado,y son endocitados, para que la arrestina se disocia y el receptor es desforilado ydevuelto a la superficie
• Fosfolipasa C
• PIP2 fosfatidil inositol 4,5 bifosfato , conviertiendolo en IP3 inositol 1,4,5 trifosfato y Diacilglicerol
• IP3 promueva la liberacion de Ca+ uniendose a canales de Ca, un elevado Ca+ promueba la activacion d e PKC y el diacil glicerol tambien copera con su activacion

RECEPTORES TIROSIN KINASA RTK

• IRS-1
• dominio SH2 de Grb2 que conecta a IRS-1 con Sos por SH3
• Sos cataliza GDP por GTP en Ras ( proteina G monomerica)
• Ras activa a Raf-1 esta activa a MEK fosforilandola y esta asu vez a ERK esta comienza senales de transcripcionen el nulceo ElK1,
• miembro de l afami MAPK, MAPKK, MAPKKK
• Factor de crecimiento derivado de plaquetas PDGF, factor de crecimiento epidermico,
• Via PIP3
• PI-3K se une a IRS-1 atrasves de dominio SH2, convierte PIP2 a PIP3 esta de une PKB que es fosforilada por PDK1, la PKB activa fosforila GSK3 y l ainvactiva
• PKB, tambien promueva la liberacionde transportadores GLUT4

Regulacion del ciclo celular

• Tetrodoxina dendrotoxina cobrotoxina
• tamoxifeno
• CDK regulacion
• por fosforilacion
• tyr 15 y thr 160
• fosforila fosfatasa activando mas CDK, DBRP que promueve la ubiquitinacion para la degradacion de ciclina
• ubiquitina ligasa
• degradacion controlada de ciclinas
• sintesis regulada de laas CDK y ciclinas
• E2F
• pRB retinoblastoma
• Cuando las proteinas ATM y ATR detectan lesiones en el DNA por las proteinas MRN , fossforilan a p53, para que estimula la sistesis de p21 esta inhibe E-CDK2
• la E-CDK2- fosforila a pRB inactivandola para que no inhiba a E2F y esta siga sus regulacion de enzimas para la sintesis de DNA
• ErbB parecido a EGF

Glucolisis

• enzimas que participan: fase: exergonica -146kj/mol y endergonica 61kj/mol
• Hexocinasa
• fosfohexosaisomerasa
• fosfofructoquinasa 1
• aldolasa -85kj/mol energia libre estandar de la glucolisis
• fosfotriosaisomerasa
• gliceraldehido 3 fosfato deshidrogenasa
• fosfoglicerato quinasa
• fosfoglicerato mutasa
• enolasa
• piruvato quinasa grupo fosfprilo

Folie 21

• glucosa- 6 glucosa fosfato - 16 kj/mol
• glucosa 6-p a frsuctosa 1.7kj. -14.2 , 23.8kj, 7.5kj , (2) 6.3kj , -18.5 kj/mol
• 4.4kj 7.5 -31.4
• ruta de carbono
• ruta de grupos fosforilo
• ruta de electrones
• gluconeogenesis -63kj
• piruvato carboxilasa
• fosfoenopiruvato carboxiquinasa
• furctosa 1,6 bifosfatasa-1
• ruta de las pentosas
• glucosa 6-p deshidrogenasa g6pd---> 6 fosfoglucolactona---lactonasaa-6 fosfogluconato-->6 fosfogluconato deshidrogenasa-D ribilosa 5-- fosfpentosa isomerasa-d rribasa 5 p
• productos finales
• Co2
• @NADPH
• ribosa 5p
• 2h
• falafel- pitagoras- favismo-habas-divicina-glutation peroxidasa-glu reuctasa-glutation

Regulacion de la glucosa

• iV hexoquinasa su actividad aumenta cunado su saturacion excede 10 mM
• fructosa 2,6 bifosfato , formada x pFK2 y FBPasa 2, reguladas por el glucagon y la insulina (forman parte de la misma cadena
• F26BP es inactiva cuando el glucagon induce su fosfoliracion
• la concentracio alta de xilulosa 5-p activa la fosfoproteina fosfatasa 2A PP2A que desfosforila a PFK-2/FBPasa-2 y la activa la sisntesis de 2.5 bifosfato
• en concentraciones bajas de glucosa
• Isoenzimas de piruvato quinasa L(higado), el glucagon promueve su fosforilacion y no permie que realize la glucolisis para que la glucosa pueda ser transportada alas demas celulas.
• Isoenzima (M) adrenalina promueve la degradacion de glucogeno
• Acetil coA- inihibodr alosterico de piruvato deshidrogenasa, activador de la piruvato carboxilasa
• PDX1
• la insulina estimula la transcripcion de los genes de las hexoquinasas y pFK FBPasa y la piruvato quinasa , y enzimas de la via de las pentosas
• PEP carboxiquinasa y glucosa 6 fosfatasa
• chREBP sirve para codificar las enzimas necesarias para la sintesis de glucidos y grasas, es inactiva en su forma fosforilada y PP2A la activa desfosforilando para que entre al nucleo ahi una vez mas la desfosforila para que se una proteina de transcripcion Mlx y promueva la sintesis de proteinas Acetil co carboxilasa etc.
• Insulina tambien activa SREBP -1c que promueve la sintesis de acidos grasos a partir de acetil co A
• CREB activada por glucagon es timla pa sintes de glucosa 6-fosfatasa
• FOXO1 en el nucleo promueve la sintesis de enzimas de la gluconeogenesis y suprime las de glucolisis es fosforilado por pkb para luego se ubiquitinado y degradado

GLUCOGENO

• Degradacion
• Glucogeno fosforilasa
• Enzima desramificante( oligo glucanotransferasa de a(1-6) a (1-4)
• Fosfoglucomutasa
• Pirodoxal fosfato cofactor escensial
• sintesis
• Fosfoglucomutasa
• UDP-glucosa pirofosforilasa
• glucogeno sintasa
• enzima ramificante, transporta 7-6 glucosas desde el extremo no reductor de una cadena que tiene almenos 11 glucosas
• la glucogenina incorpora los residuos iniciales del azucar al glucogeno
• ya que la glucogeno sintasa no puede iniciar una cadena de novo, minimo 8 residuos