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Principios de la metilación del ADN y sus implicaciones para la biología y la medicina

La metilación del ADN representa un sistema de anotación para marcar el texto genético, proporcionando así instrucciones sobre cómo y cuándo leer la información y controlar la transcripción.

A diferencia de la información de secuencia, que se hereda, los patrones de metilación se establecen en un proceso programado que continúa durante todo el desarrollo, lo que establece perfiles de expresión génica estables

. Algunos cambios en la metilación se correlacionan estrechamente con la edad, lo que proporciona un marcador del envejecimiento biológico, y estos mismos sitios también podrían desempeñar un papel en el cáncer.

La metilación del ADN es una modificación covalente que se produce exclusivamente en los nucleótidos de citosina y casi siempre en el contexto de CpG.

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La metilación del ADN es un proceso epigenético

A diferencia de la secuencia de ADN, que se hereda directamente intacta de los padres,

los patrones de metilación derivados de los gametos se borran antes de la implantación del embrión y se establece un nuevo perfil de metilación en cada individuo

El proceso de restablecimiento se lleva a cabo en dos etapas distintas. Además, las secuencias de islas CpG, que regulan muchos genes similares a los de la limpieza, permanecen preferentemente sin metilar, dejándolas abiertas a la expresión en varios tipos de células.

La modificación de histonas es otro sistema para la anotación del genoma. A diferencia de la metilación del ADN que se une covalentemente al material genético en sí, la modificación de las histonas se produce en las proteínas de la cromatina y suele depender de la presencia de factores modificadores cercanos que no están unidos permanentemente al ADN

Durante muchos años, se pensó que, aunque la metilación del ADN está bien correlacionada con la represión de genes, en realidad podría no desempeñar un papel regulador. Para abordar este problema, es necesario distinguir entre cambios de novo y desmetilación que ocurren durante el desarrollo normal. Los eventos de metilación de novo siempre parecen ser secundarios a la represión genética.

los eventos de metilación ocurren de una manera muy específica durante el desarrollo,moldeando el patrón de expresión de los tejidos diferenciados.

Este proceso incluye la metilación de novo del conjunto de islas CpG unidas por el represor polycomb y la desmetilación de otras grandes áreas del genoma

De hecho, midiendo el estado de metilación de una pequeña fracción de estos sitios en las células sanguíneas, es posible derivar un valor de índice que refleje con bastante precisión la edad del individuo.

La metilación del ADN también juega un papel en varias enfermedades humanas.

En casi todos los casos, la ausencia de FMR1 no se debe a una mutación en la región codificadora del gen en sí

sino que se debe a que su promotor sufre una metilación anormal, probablemente como resultado de una expansión cercana de triplete-repetición. Esta de-novo metilación causa represión. del gen FMR1 que se retiene durante toda la vida.

Los síndromes como Prader-Willi, Angelman o BeckwithWiedemann suelen ser causados ​​por aberraciones genéticas en el alelo activo de una región impresa, lo que provoca una pérdida total de la expresión génica.

En casos raros, el defecto genético afecta las secuencias que actúan en cis responsables del control regional de la metilación del ADN en sí.

El cáncer se inicia a partir de una sola célula que sufre muchos cambios que la hacen fenotípicamente diferente de su precursora normal.

Aunque este proceso puede desencadenarse por mutaciones en genes clave de control del crecimiento, muchos cambios de expresión probablemente se deban a alteraciones epigenéticas, principalmente en la metilación del ADN.

Este concepto está respaldado por la observación de que el riesgo de cáncer de por vida en cualquier tejido está directamente relacionado con el grado de cambios anormales de metilación relacionados con la edad que ocurren en el tejido normal.

Ejemplos de este proceso incluyen el efecto de las mutaciones de la isocitrato deshidrogenasa sobre la metilación del ADN que se observa en un alto porcentaje de gliomas, las mutaciones de TET en las neoplasias mieloides y las mutaciones de DNMT3A en la leucemia mieloide aguda.

Aunque está bien aceptado que el medio ambiente no afecta directamente a las secuencias de genes, se ha especulado mucho sobre la posibilidad de que los eventos que nos rodean puedan causar cambios epigenéticos, como la metilación del ADN, que podrían afectar los patrones de expresión génica a largo plazo.

Un excelente ejemplo de este efecto se puede observar en ratones Agouti-Yellow que tienen una pieza extra de ADN en el gen Agouti que los hace gordos y amarillos.

Un ejemplo sorprendente es el hallazgo de que los fetos expuestos a la diabetes materna son más propensos a desarrollar diabetes tipo 2 en la edad adulta que los hermanos que no estuvieron expuestos.Estos efectos también podrían estar mediados por mecanismos epigenéticos como la metilación del ADN. Similar,

Cabe preguntarse cómo un evento traumático inicial causa cambios moleculares permanentes que conducen a un trastorno de estrés postraumático más adelante en la vida. ¿Podrían estos eventos iniciales causar cambios de metilación del ADN62 en el tipo de célula apropiado que se recuerden y usen para afectar la expresión génica estable?

Los experimentos en ratones, por ejemplo, han demostrado que la inflamación inducida químicamente provoca grandes cambios en la metilación del ADN del epitelio intestinal que podrían predisponer este tejido al cáncer.

Una aplicación clínica emergente y emocionante de la metilación del ADN se encuentra en el campo del diagnóstico.

Con este enfoque, el ADNcf de células β pancreáticas se puede detectar en el plasma de pacientes con diabetes tipo 1 poco después del trasplante de islotes, lo que refleja la pérdida de células del injerto. detectarse en pacientes que han sufrido una lesión cerebral isquémica o traumática, y el ADN cardíaco puede identificarse en el plasma de pacientes con infarto de miocardio o sepsis.

Dado que hay cientos de sitios metilados diferencialmente en cada tipo de célula, se analizan simultáneamente múltiples regiones en cada La muestra debe ser posible, garantizando una especificidad muy alta Con mejoras en la sensibilidad

El diagnóstico precoz del cáncer mediante el uso de patrones de metilación combinados con la detección de mutaciones en cfDNA podría ser posible.

Además, este sistema podría usarse para controlar tanto la muerte deseada de las células cancerosas como la toxicidad no deseada en tejidos sanos, y un dispositivo de detección de la recurrencia de la enfermedad.

Aunque ahora tenemos una comprensión general del papel de la metilación del ADN en la biología humana, todavía hay muchas áreas de investigación activa que son de importancia clave para la medicina.

Algunos estudios han indicado que la exposición de los padres a diversas condiciones ambientales puede influir en la fisiología a largo plazo de su descendencia.

Estos efectos presumiblemente comienzan con cambios en las células germinales de los padres que de alguna manera se transmiten a sus descendientes.

Un aspecto crucial de la conversión de células madre en tejido somático es obtener la firma epigenética adecuada; la metilación del ADN juega un papel importante en este proceso.

Las reglas para controlar estos patrones de metilación no se han dilucidado adecuadamente, pero la investigación en esta área promete encontrar formas artificiales de regular la metilación del ADN.