Fichas
asma profundo
Fichas del conjunto (98)
- 1El asma es una enfermedad común con una prevalencia que ha aumentado en todo el mundo durante varias décadas.Estudios
de la epidemiología, historia natural y patogenia
han demostrado claramente que el asma es un grupo heterogéneo
enfermedad, con múltiples etiologías y cofactores contribuyentes,
complejos mecanismos patobiológicos y diversas moléculas
fenotipos. - 2Comprender estas diferencias es fundamental importante para desarrollar estrategias terapéuticas que serán eficaz para los diversos fenotipos de asma..
- 3En los Estados Unidos, la prevalencia general del asma ha aumentado desde 1980, incluso después de tener en cuenta los cambios en la definición de asma actual en la Entrevista Nacional de Salud Cuestionarios de encuesta (fig. 60.1).En 2017 (el más reciente
datos), la prevalencia general actual de asma en los Estados Unidos
Unidos fue del 7,9%. - 4Existen marcadas y persistentes diferencias en la prevalencia del asma en subgrupos específicos de los EE. UU. población, lo que hace que el asma sea extremadamente común en ciertos poblaciones vulnerables (Fig. 60.2).En 2017, el asma actual
prevalencia fue muy alta en negros no hispanos (10,6%),
los de ascendencia puertorriqueña (12.8%), y entre los
vive por debajo del umbral de la pobreza (11,7%). - 5asma actual la prevalencia fue mayor en niños (edad <18 años; 8,4%) que adultos (mayores de 18 años; 7,7 %) y fue mayor entre las mujeres (9,3%) que los hombres (6,4%) en general, aunque el sexo femenino/masculino el equilibrio cambia con la edad, por lo que el asma es menos común en mujeres que hombres durante la infancia (<18 años, 7,3% vs. 9.5%, respectivamente) pero más común en mujeres que en hombres durante la edad adulta (≥18+ años, 9,8 % frente a 5,4 %, respectivamente).Estos desequilibrios en la prevalencia entre mujeres y hombres,
adultos y niños, grupos étnicos y en todos los niveles de pobreza
no han cambiado desde 2001. - 6La carga global de asma en 2017-18 fue evaluada por Global Asthma Network en 135 países usando métodos estandarizados (similares al Estudio Internacional de Asma y Estudio de alergias en la infancia).Descubrieron que el asma afecta
aproximadamente 339 millones de personas, provoca aproximadamente
1000 muertes por día, y está entre las 20 principales causas de años de
vida con discapacidad. - 7Al igual que en los Estados Unidos, la comunidad internacional la prevalencia ha aumentado con el tiempo, aunque este aumento puede haberse estancado en algunos países de ingresos altos.3 Dos
Grandes estudios multinacionales han evaluado sistemáticamente la
prevalencia mundial del asma: la Comunidad Europea
Encuesta de Salud Respiratoria en adultos4 y el International
Estudio de Asma y Alergias en la Infancia en Niños [ISAAC]. - 8La fase I de ISAAC estudió transversalmente 156 centros en 56 países durante el período 1992–966,7 y confirmó la gran variabilidad geográfica en la prevalencia del asma inferida de estudios previos más pequeños.Sin embargo, también encontró que algunos
países de bajos y medianos ingresos tenían una prevalencia de
síntomas de asma similares a los del occidente, desarrollados
países. - 9Por lo tanto, las tendencias geográficas no son absolutas.
- 10ISAAC confirmó el aumento general de la prevalencia del asma de la fase I (1992–96) a la fase III (2000–03).Sin embargo,
estas tendencias temporales en la prevalencia de los síntomas del asma mostraron
diferentes patrones regionales. - 118 Con la excepción de India, todos de los países con tasas de prevalencia de síntomas muy bajas en la primera evaluación informó aumentos en la prevalencia.Sin embargo,
en países desarrollados de habla inglesa, en los que el asma
la prevalencia ya era alta, hubo poco aumento adicional. - 12La Encuesta de Salud Respiratoria de la Comunidad Europea (ECRHS) estudió muestras representativas de hombres de 20 a 44 años y mujeres en 48 centros, predominantemente en Europa Occidental.Aunque ECRHS incluyó datos de menos países que
ISAAC, hubo un acuerdo relativamente bueno entre ISAAC
y ECHRS con respecto a la prevalencia de los síntomas de asma en los 17 países de los que se tomaron muestras en ambos estudios. - 13Aunque alguna vez se pensó que la muerte por asma era poco común,11 datos de la Organización Mundial de la Salud en 2007 sugirió que hay 250.000 enfermedades relacionadas con el asma muertes cada año en todo el mundo.12 Los países con las tasas de mortalidad más altas en el informe de la Asociación Mundial de la Salud fueron
no necesariamente aquellos con la prevalencia más alta, lo que sugiere que el acceso deficiente a la atención y los medicamentos son factores que contribuyen a la mortalidad. - 14En casos específicos, el asma los medicamentos pueden haber contribuido al aumento de la mortalidad.Por ejemplo, hubo un aumento abrupto en las muertes por asma
en la década de 1960 en las Islas Británicas, Australia, Nueva Zelanda,
y Noruega.13 - 15Este aumento se atribuyó a una dosis alta preparación de isoproterenol, un agonista β inhalado potente y no selectivo, y la mortalidad se redujo después de la administración de la preparación. retiro.Un segundo aumento, aún más dramático, en
- 16Un segundo aumento, aún más dramático, en la mortalidad por asma en Nueva Zelanda en la década de 1970 fue nuevamente atribuido a las ventas de un agonista β particular, fenoterol.El
el aumento de la mortalidad por asma observado con isoproterenol y fenoterol inhalados puede relacionarse con su mayor potencial
por efectos extrapulmonares (inotropía e hipopotasemia). - 17En 2017, la tasa de mortalidad atribuible al asma en los EE. UU. fue de 9,9 por 1 millón de habitantes.Como ocurre con la prevalencia del asma,
la mortalidad por asma afecta desproporcionadamente a ciertos segmentos
de la sociedad americana como los negros no hispanos (22,7 por 1
millones de personas). - 1816 Este exceso de mortalidad en estadounidenses negros puede deberse tanto a factores biológicos como a factores sociales como acceso a la atención médica, cobertura de seguro, acceso a medicamentos o educación sobre el asma, exposiciones ambientales y racismo.
- 19El factor de riesgo más fuerte para el asma es un historial familiar de atópica. enfermedad,17,18 lo que aumenta el riesgo de desarrollar asma de tres a cuatro veces.19 En niños de 3 a 14 años, tanto
pruebas cutáneas positivas y mayor inmunoglobulina sérica total (Ig)
E están fuertemente asociados con el asma. - 2020,21 La IgE sérica también se correlaciona fuertemente con la hiperreactividad bronquial.22 En
adultos, las probabilidades de tener asma aumentan con el número
de pruebas cutáneas positivas a alérgenos comunes.2 - 21Debido a que gran parte del asma alérgica está asociada con la sensibilidad a los alérgenos de interiores, y debido a que los estilos de vivienda occidentales favorecen una mayor exposición a los alérgenos de interiores, la atención inicialmente se centró en una mayor exposición a estos alérgenos en la infancia y la niñez temprana como una causa primaria de la aumento del asma.Los alérgenos específicos de interés incluyen la casa
ácaros del polvo,24,25 caspa de perros y gatos,26 y alérgenos de cucarachas,27 especialmente en el centro de la ciudad. - 22Estas y otras observaciones apoyan la hipótesis de que los controles de alérgenos deberían ser valioso en el tratamiento o prevención del asma.28,29
Sin embargo, incluso después de más de 50 estudios individuales de
se ha completado el control de alérgenos, las conclusiones
extraído de esos estudios a través de metanálisis y expertos
han estado en desacuerdo y se han debatido acaloradamente. - 2330,31 Una hipótesis alternativa es que la exposición adecuada a los alérgenos temprano en la vida podría inducir tolerancia y disminuir tanto la sensibilización a estos alérgenos como el desarrollo de alergias.Experiencia reciente en la prevención de la alergia alimentaria relacionada con el maní a través de la exposición controlada al maní
alérgenos temprano en la vida apoyan esta hipótesis alternativa - 24La hipótesis de la higiene sostiene que el aumento de las alergias en los niños es una consecuencia no deseada del éxito de la higiene doméstica en la reducción de la tasa de infecciones o exposición a productos bacterianos en la primera infancia.Esta hipótesis fue
propuesto para explicar la relación inversa entre heno
fiebre y el tamaño de la familia33 y se citó más tarde cuando los niños
criados en Alemania Occidental se encontró que tenían significativamente
tasas más altas de asma y fiebre del heno que las planteadas en
Alemania Oriental34 a pesar de la contaminación del aire más severa en
Alemania Oriental. - 2535 En estos estudios, los niños que viven en granjas tenían una menor prevalencia de fiebre del heno y asma que sus compañeros no agrarios.La reducción del riesgo fue mayor para los niños que vivían en una granja a tiempo completo, y el riesgo fue aún menor
si la finca albergaba ganado. - 2636,37 La exposición a largo plazo a estable hasta los 5 años se asoció con tasas muy bajas de asma (0,8 %), fiebre del heno (0,8 %) y sensibilización atópica (8,2 %).38 Estudios de seguimiento de los efectos protectores
de la vida en la granja han demostrado que los niveles de endotoxinas en el hogar
estaban inversamente relacionados con el desarrollo de la fiebre del heno,
asma atópica y sensibilización atópica. - 2739 Otro estudio empleando dos cohortes encontró que los niños de las granjas tenían menos prevalencias de asma y atopia, estuvieron expuestos a una mayor variedad de microorganismos ambientales que los niños en los grupos de referencia, y que la diversidad de microbios la exposición estaba inversamente relacionada con el riesgo de asma.40.
- 28Un vínculo potencial entre los cambios en la higiene y las enfermedades alérgicas es el efecto que puede tener una higiene "mejorada". sobre nuestra microbiota autóctona y el papel que esta microbiota puede jugar en la formación de nuestro sistema inmunológico.41-45 El biológico
El modelo más comúnmente citado para explicar esta asociación es
que la exposición temprana a factores que promueven el tipo 1 (T1)
inmunidad son necesarios para embotar exuberante tipo 2 (T2)
inmunidad - 29Las infecciones virales del tracto respiratorio parecen jugar un papel importante en el desarrollo del asma.55,56 Los niños que
tiene infecciones del tracto respiratorio inferior causadas por
virus sincitial (tienen un riesgo de tres a cuatro veces mayor de
sibilancias durante los primeros años escolares. - 3057–60 La presencia de rhinovirus durante los episodios de sibilancias es un predictor aún más fuerte de asma subsiguiente.61,62 Algunos estudios sugieren que
Las infecciones virales del tracto respiratorio inferior interactúan con la enfermedad atópica concurrente y confieren un riesgo de asma posterior. - 3161 Estudios longitudinales de la historia natural de las sibilancias enfermedades han identificado complejos y, a veces, inconsistentes relaciones entre los fenotipos tempranos de sibilancias y la desarrollo final del asma.Brevemente, algunos niños que
tienen enfermedades con sibilancias antes de los 3 años de edad siguen teniendo sibilancias a los 6 años. - 32Sin embargo, no todos los niños encajan este patrón de "sibilancias persistentes". Del mismo modo, hay niños que tienen sibilancias a los 6 años que nunca han tenido enfermedades de sibilancias. antes de los 3 años.Por lo tanto, la propensión a las sibilancias puede ser
transitorio y las causas pueden ser diferentes a diferentes edades. - 33Los factores asociados con las sibilancias antes de los 3 años incluyen pequeño calibre de las vías respiratorias y el tabaquismo materno, mientras que los factores asociados con sibilancias después de los 3 años incluyen suero elevado IgE y antecedentes maternos de asma.Además,
infecciones del tracto respiratorio inferior pueden desenmascarar una predisposición a respuestas similares a T2 predominantes ya presentes en el
momento de la infección64 y que se manifiestan posteriormente como asma. - 34Aunque no se cree que las infecciones bacterianas típicas causar asma, al menos dos causas bacterianas de "atípico" neumonía han sido implicados en el desarrollo de sibilancias crónicas, Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae.65 Estas infecciones atípicas pueden
asociarse con exacerbaciones del asma.66 - 35A pesar de esto, evidencia, un ensayo aleatorizado de claritromicina para el el tratamiento del asma subóptimamente controlada no mostró mejora en el control del asma, ya sea que se detecte o no M. pneumoniae o C. pneumoniae por PCR en biopsias endobronquiales.
- 36La contaminación del aire está asociada tanto con el desarrollo de asma y exacerbación de asma preexistente.68,69 En
principio, la exposición del pulmón a la contaminación del aire podría aumentar
estrés oxidativo local, inducir o modificar la inflamación local,
aumentar la sensibilización a los alérgenos, afectar el desarrollo pulmonar o lesionar las vías respiratorias pequeñas. - 37Varios estudios se han centrado específicamente sobre la incidencia y prevalencia del asma por proximidad al tráfico pesado de automóviles y sugieren que la exposición a partículas respirables y dióxido de nitrógeno en este están asociados con el desarrollo futuro de asma.
- 38Los factores de riesgo intrauterino incluyen tasas de crecimiento (tanto altas como bajas).bajo),76,77 vitamina D y E en la dieta,78,79 exposición a productos microbianos,80 tabaquismo de los padres,81 y estrés de los padres.82
Los factores de riesgo perinatal asociados con el asma incluyen la prematuridad83 y la corioamnionitis. - 3984 Finalmente, la niñez temprana Los factores de riesgo asociados con el asma incluyen un período más corto lactancia,85,86 obesidad,76 ausencia de hermanos mayores o asistencia a guarderías87, colonización bacteriana de las vías respiratorias en primera infancia,88 uso de antibióticos,89 y uso de paracetamol.90.
- 40Finalmente, las exposiciones ocupacionales constituyen un importante factor de riesgo para un subconjunto específico de pacientes. asma inducida por exposición ocupacional representa tanto como el 17% de todos los asma de inicio en adultos.91 Una descripción completa de las exposiciones ocupacionales que pueden causar asma está más allá del alcance de este capítulo porque el número de exposiciones conocido en los cientos. Sin embargo, en general, el asma ocupacional puede resultar de una sensibilización mediada inmunológicamente a agentes ocupacionales (es decir, asma inducida por sensibilizantes) o por exposición a altas concentraciones de compuestos irritantes (es decir, asma inducida por irritantes).
- 41Finalmente, las exposiciones ocupacionales constituyen un importante factor de riesgo para un subconjunto específico de pacientes.asma inducida
por exposición ocupacional representa tanto como el 17% de
todos los asma de inicio en adultos.91 - 42Una descripción completa de las exposiciones ocupacionales que pueden causar asma está más allá del alcance de este capítulo porque el número de exposiciones conocido en los cientos.Sin embargo, en general, el asma ocupacional
puede resultar de una sensibilización mediada inmunológicamente a agentes ocupacionales (es decir, asma inducida por sensibilizantes)
o por exposición a altas concentraciones de compuestos irritantes (es decir, asma inducida por irritantes) - 43Una predisposición al asma puede comenzar ya en el período neonatal.El medio inmunológico a nivel feto-materno
interfaz está sesgada hacia un fenotipo T2, y esto
el sesgo inmunitario se transmite a la vida neonatal. - 4492 A menos que el patrón de respuesta inmunitaria en las vías respiratorias sea “reprogramado” hacia un patrón T1, el bebé puede tener una ventana prolongada de alto riesgo de sensibilización alérgica a los aeroalérgenos.
- 45Aunque el asma es la enfermedad crónica más prevalente en niños, es difícil de diagnosticar en bebés y niños en edad preescolar. La sibilancia recurrente es el síntoma temprano más común asociado con el asma; sin embargo, sólo una minoría de
los niños en edad preescolar con sibilancias recurrentes todavía tienen "asma"
a la edad de 6 años. - 46Los patrones de sibilancias en la primera infancia se han estudiado intensamente en cohortes longitudinales como el Estudio de Salud Respiratoria de los Niños de Tucson63 y el Estudio Longitudinal Británico de Avon sobre Padres y Niños.94La Salud Respiratoria de los Niños de Tucson
Un estudio encontró que el 48 % de los niños tenía al menos una enfermedad con sibilancias en algún momento de los primeros 6 años de vida, el 34 % tenía
al menos una enfermedad con sibilancias antes de los 3 años (definida como sibilancias tempranas), y aproximadamente la mitad de estos niños
Siguió teniendo sibilancias a los 6 años. En el resto de los niños con episodios de sibilancias antes de los 3 años,
estos episodios fueron transitorios y se resolvieron antes de la edad de
6 años. - 47Finalmente, aproximadamente el 15% de los niños presentaron con sibilancias de inicio tardío, definidas como enfermedades sibilantes después de los 6 años.La mayoría de las primeras enfermedades con sibilancias (antes
3 años de edad) puede atribuirse a infecciones respiratorias virales
como el virus respiratorio sincitial o el rinovirus y no
no reflejan necesariamente atopia. - 4895 Además, transitorio temprano las sibilancias se asocian con el tabaquismo materno.Sin embargo,
sibilancias a los 6 años de edad y después (persistentes y de inicio tardío)
sibilancias, respectivamente) se asocia más fuertemente con
atopia Además, los niños que tenían persistente o
las sibilancias de inicio tardío eran más propensas a seguir sibilando más tarde
en la vida y ser diagnosticado con asma. - 49El riesgo de sibilancias continuas después de los 6 años parece estar asociado con gravedad de la obstrucción del flujo de aire y el grado de alergeno sensibilización.96El Estudio Longitudinal Avon Británico de
Padres e hijos proporcionaron cierta granularidad adicional
a las categorías de enfermedades sibilantes infantiles definiendo sibilancias de inicio intermedio (aparición de los síntomas después de los 18 años). - 50meses de edad) y sibilancias tempranas y prolongadas (inicio en el primer año de vida pero con remisión a los 69 meses).
- 51Los términos marcha atópica y marcha alérgica son sinónimos que se refieren a un patrón característico de desarrollo de la enfermedad atópica. durante la infancia y la niñez.97,98El patrón más común
comienza con dermatitis atópica o eczema en el primer año de vida,
a veces asociada con intolerancia alimentaria o alergia alimentaria, seguida de rinoconjuntivitis y/o enfermedades sibilantes que
son finalmente diagnosticados como asma. - 52Así, la historia natural de la enfermedad atópica puede seguir más generalmente un patrón específico del desarrollo de órganos específicos, lo que sugiere un estereotipo conjunto de mecanismos celulares y moleculares subyacentes..
- 53Después de la pubertad, la demografía de los pacientes con prevalencia el asma cambia de un predominio masculino a uno femenino predominio, lo que sugiere un cambio en la naturaleza de casos incidentes de asma.Una inferencia directa
sería que algunos casos incidentes de asma en niñas durante la adolescencia se relacionan específicamente con factores hormonales. - 54Esta es una hipótesis convincente y algunos datos proporcionan pistas. a mecanismos potenciales, incluyendo posibles mecanismos de protección efectos de los andrógenos y los efectos nocivos de los estrógenos y progesterona..
- 55En el seguimiento a largo plazo de una cohorte de nacimiento basada en la población evaluados anualmente hasta los 26 años,102 poco más de la mitad (51%)
informaron sibilancias en más de una evaluación. - 56En esto cohorte, las sibilancias persistieron hasta la edad adulta en el 15%, mientras que las sibilancias remitieron en el 27%.Sin embargo, esta remisión a menudo era temporal porque las sibilancias reaparecieron a los 26 años.
- 57en casi la mitad de aquellos en quienes había remitido.Este descubrimiento
se hace eco de los de 15 estudios anteriores de la historia natural de
asma, lo que demuestra que alrededor del 50 % de los adultos que recuerdan haber tenido asma en la infancia siguen teniendo síntomas. - 58103 Riesgo Los factores asociados con la persistencia en la edad adulta incluyen sensibilización a los ácaros del polvo doméstico, menor volumen espiratorio forzado en 1 segundo, hiperreactividad de las vías respiratorias, mujer sexo y tabaquismo.102 Si la “remisión espontánea”
refleja verdaderamente la desaparición de la inflamación T2 de las vías respiratorias en el asma se desconoce. - 59Incluso en pacientes con completa ausencia de síntomas y medicamentos, óxido nítrico exhalado (NO) está elevado, la respuesta de las vías respiratorias está aumentada y Las biopsias bronquiales muestran aumentos en eosinófilos, células T y mastocitos y fibrosis subepitelial.
- 60Algunas personas con asma tienen tasas aceleradas de disminución en la función pulmonar, y los fumadores asmáticos tienen mayor tasas de disminución que los fumadores sanos.106,107 Además,
muchos asmáticos no fumadores desarrollan graves e irreversibles
obstrucción del flujo de aire. - 61108,109 Una posibilidad es que progresiva el estrechamiento de las vías respiratorias en el asma crónica resulta de la remodelación de las vías respiratorias, que es un término resumido para la deposición de colágeno y acumulación de vasos sanguíneos, músculo liso, células secretoras y glándulas en las vías respiratorias de los asmáticos.110,111
Sin embargo, no es posible demostrar que la remodelación de las vías respiratorias sea la causa de la obstrucción progresiva del flujo aéreo en el asma. - 62Aunque muchos adultos con asma tuvieron asma durante infancia, el asma del adulto es particularmente heterogéneo.los
predominio femenino que aparece por primera vez en la adolescencia
continúa en el asma del adulto. - 63Alternativamente, los síntomas del asma pueden comenzar de novo en un adulto y no todos los pacientes tienen características atópicas.En algunos casos, la aparición de sibilancias se atribuye a una enfermedad respiratoria aguda específica que
se volvió persistente. - 64En otros, es posible que la atopia y sibilancias cuando era niño eran modestas y subclínicas..
- 65Si el asma está presente en un adulto, a menudo permanecerá como el edades adultas. Sorprendentemente, el asma de nueva aparición también puede presentarse en los ancianos.112 En este grupo de edad, el diagnóstico erróneo de
el asma (a menudo como EPOC) y el tratamiento insuficiente parecen ser
común. - 66113,114 Además, los pacientes ancianos con asma tienen más probabilidades de tener una obstrucción fija de las vías respiratorias.115
término asma intrínseca, a menudo utilizado para describir
broncoconstricción reversible, tradicionalmente se ha asociado con asma en ancianos,116 y más del 60%
de pacientes de edad avanzada en un estudio informaron la primera aparición de
síntomas de asma después de una infección de las vías respiratorias superiores. - 67112 Sin embargo, al menos un estudio ha mostrado resultados positivos en la piel.reactividad a uno o más alérgenos comunes en casi dos tercios de los pacientes asmáticos de edad avanzada.
- 68117 Además, un subconjunto de los asmáticos de inicio en la edad adulta tienen eosinófilos en sangre altos, control del asma y altas tasas de exacerbación a pesar de la uso de corticosteroides inhalados, una entidad clínica distinta ahora denominada asma eosinofílica del adulto.
- 69La base genética del asma fue descrita en 1860 por Henry Salter, quien informó que el asma mostraba “distintos rastros de herencia” entre personas emparentadas.La variación genética influye en la susceptibilidad al asma a través de
los efectos acumulativos de muchos genes diferentes que son
polimórfico (contiene variantes genéticas o polimorfismos) o interactúa con múltiples exposiciones ambientales potenciales
para causar asma. - 70Los primeros estudios genéticos para la susceptibilidad al asma fueron la vinculación temprana del genoma basado en la familia.estudios que utilizaron variantes genéticas igualmente espaciadas en todo el genoma para identificar la susceptibilidad cromosómica
regiones para el asma y los fenotipos asociados (bronquial
hiperreactividad, niveles séricos de IgE, etc.). - 71120–130 Estos estudios identificaron evidencia de vinculación con asma y fenotipos relacionados en múltiples cromosomas diferentes regiones (cromosomas 5q, 6p, 7q, 11q, 12q, 14q y 16q), que posteriormente se estudiaron para identificar genes específicos.121,128,130–143Estos estudios también demostraron
interacciones gen-gen en la susceptibilidad al asma entre
cromosomas 5q31, 8p23, 12q22 y 15q13 y evidencia de interacciones gen por medio ambiente con pasivos
fumar cigarrillos en los cromosomas 1p, 5q y 9q, y
17q21.122,127,144–146
Identificado el primer gen novedoso para la susceptibilidad al asma
el uso de enfoques de vinculación basados en la familia fue la desintegración
y metaloproteasa-33 (ADAM33) en el cromosoma
20p13.125 ADAM33 está entre los genes más replicados
del análisis de ligamiento para el asma y afecta el crecimiento pulmonar,
morfogénesis y remodelación de las vías respiratorias, además de ser
implicado en la progresión longitudinal de la obstrucción del flujo de aire. - 72147-155 Varios otros genes de susceptibilidad al asma han sido identificado usando mapeo fino o clonación posicional e incluyen los genes que codifican la protocadherina-1 (PCDH1), HLA-G, neuropéptido S receptor-1 (GPRA), PHD finger protein-11 (PHF11) y peptidasa-10 (DPP10), un locus identificado en un posterior estudio de asociación de todo el genoma de afroamericanos y caribeños africanos.
- 73Los estudios de asociación de casos y controles comparan la frecuencia de los alelos de una variante genética entre casos no relacionados y controles, típicamente aprovechando polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, indicado por un número de secuencia de referencia). Más de 100
genes candidatos biológicos han sido examinados en candidatos
estudios genéticos basados en mecanismos biológicos plausibles y
Regiones cromosómicas vinculadas al asma. - 74Antes de los estudios de asociación del genoma completo, el candidato más replicado genes estaban en las amplias categorías de desarrollo pulmonar (ADAM33), inflamación T2 (IL4, IL13, IL4R, FCER1B), inmunidad innata (HLA-DRB1, HLA-DQB1, CD14) e inflamación celular (TNF, DPP10).
- 75En 2007, el primer estudio de asociación del genoma completo del asma (GWAS) fue realizado por el Estudio Multidisciplinario para Identificar las Causas Genéticas y Ambientales del Asma en el consorcio de la Comunidad Europea (GABRIEL) en un grupo.Este estudio encontró SNP asociados con el asma en la región del gen orosomucoide 1 similar al 3 (ORMDL3) en el cromosoma
17q12; un segundo GWAS más grande del consorcio GABRIEL encontró loci de susceptibilidad adicionales en los genes similares a la gasdermina vecinos (GSDMB y GSDMA). - 76120,172 El locus 17q12 es el riesgo de asma replicado con mayor frecuencia locus con la significación estadística más alta entre los estudios en personas de ascendencia europea, incluidos los puertorriqueños (eTabla 60.1).173-182 La variación en este locus regula la
expresión de ARNm de ORMDL3 y GSDMB, pero los mecanismos precisos a través de los cuales estos genes contribuyen
patogénesis del asma sigue sin estar clara. - 77para linfopoyetina estromal tímica (TSLP), IL1RL1/IL18RL1 (entre los genes del receptor IL-1 e IL-18), HLA-DQ, IL33, y SMAD3 (ver eTable 60.1).172,178 Estas asociaciones son
asociaciones altamente significativas y reproducibles a través de
cohortes independientes
Más información sobre este texto de origen - 78Solo se han realizado unos pocos GWAS en grupos multiétnicos. poblaciones que incluyen hispanos y afroamericanos asignaturas.Esto es de particular importancia porque los africanos
Los estadounidenses y los puertorriqueños tienen una mayor incidencia de asma, morbilidad y mortalidad en comparación con los blancos y
otros grupos hispanos (es decir, mexicoamericanos - 79).186,187 Los GWAS en estos grupos han sido sustancialmente menos frecuentes con tamaños de muestra más pequeños en comparación con los blancos, pero han identificado riesgos de asma superpuestos y únicos loci (ver eTabla 60.1).Un GWAS del consorcio EVE
fue el primer estudio multiétnico a gran escala que representó a estadounidenses de ascendencia europea, afroamericanos,
caribeños africanos e hispanos (mexicano-americanos)
y puertorriqueños) e identificaron asociaciones significativas
en el locus 17q12, IL1RL1, TSLP e IL33, lo que confirma
su importancia como lugares de riesgo de asma en poblaciones étnicamente diversas
poblaciones. - 80120,172,178 El locus 17q21 se ha replicado en cohortes multiétnicas de ascendencia africana que incluían puertorriqueños, y en puertorriqueños solamente, pero no ha se ha replicado solo en afroamericanos que tienen, en promedio, mayor ascendencia africana y menor europea en comparación con los puertorriqueños.156,173,180,188 Otro gran
GWAS multirracial identificó SNP en la pirina y HIN
gen del miembro de la familia de dominio 1 (PYHIN1) que solo
asociado con el asma en afroamericanos y africanos
caribeños. - 81178 GWAS adicionales de poblaciones de un ascendencia principalmente africana han identificado novela adicional, loci de susceptibilidad específicos de la raza, incluido el locus DPP10 y el gen que codifica la proteína-3 que contiene el dominio parcheado (PTCHD3), que está relacionado con la señalización hedgehog vía implicada como un determinante genético de la función pulmonar.121,156,157,188–194 Estas diferencias específicas de ascendencia en
los loci de riesgo de asma se han recapitulado en GWAS multiétnicos más grandes de asma, pero el número de GWAS que consisten en afroamericanos e hispanos sigue siendo relativamente
pequeño - 82Los GWAS de cohortes enriquecidas para el asma grave han confirmado genes de asma anteriores e identificado nuevos loci de riesgo, incluidos múltiples SNP en RAD50 adyacentes a IL13, HLA-DQB1, y entre HLA-DQB1 y HLA-DQA2.128,143,170,196–198
Un GWAS de niños con asma grave identificó cuatro loci de susceptibilidad previamente identificados en GSDMB, IL33, RAD50,
e ILRL1 y un nuevo SNP en el gen que codifica el miembro-3 de la familia relacionado con la cadherina (CDHR3), que posteriormente se
confirmado en un GWAS de asma independiente y encontrado
para funcionar como un receptor para el rinovirus C. - 83199-201 Un reciente grandes GWAS para el asma de moderada a grave en base a la La población del biobanco del Reino Unido confirmó 21 loci de riesgo, incluidos variantes novedosas en genes que codifican una proteína de unión a GATA (GATA3) y MUC5AC, un gen que codifica una glicoproteína de mucina secretada relevante para el asma.202
Los GWAS en cohortes de asma han identificado loci asociados
con la función pulmonar, un determinante fundamental del asma
gravedad. - 84Un GWAS de la función pulmonar en un estadounidense no hispano cohorte blanca enriquecida para asma grave identificada novedosa variantes asociadas con la función pulmonar y la gravedad del asma en los genes de la vía de inmunidad T1 que regulan la respuesta inflamatoria asociada con infecciones virales y bacterianas (IL12A, IL12RB1, STAT4, IRF2).203 Además, los GWAS de
función pulmonar en una población general han encontrado SNPs en
HHIP (proteína que interactúa con el erizo) y PTCH1, que
se asocian acumulativamente con la función pulmonar inferior
en diferentes grupos étnicos con asma. - 85193,194,204 Estos hallazgos sugieren que las variantes genéticas que determinan el asma la gravedad puede ser diferente de las que determinan el riesgo.Como
una excepción, variantes en el gen del receptor de IL-6 (IL6R)
se asociaron tanto con el riesgo de asma como con la función pulmonar en dos GWAS independientes. - 86175,205 Otro la variante de codificación vinculada en IL6R, Asp358Ala, también está asociada con la función pulmonar y con la respuesta bronquial en individuos con asma Más información sobre este texto de origen.
- 87Hasta la fecha, los GWAS han descubierto más de 73 loci asociados con la susceptibilidad al asma, la mayoría de los cuales se encuentran en regiones reguladoras o no codificantes debido al hecho de que la mayoría del genoma humano no codifica o el hecho de que los SNP de GWAS identificados potencialmente etiquetan la variación que podría ser dentro de los exones de codificación.Los loci de susceptibilidad al asma altamente replicados identificados a través de GWAS se presentan en eTable
60.1. - 88Estos GWAS han revelado varias lecciones sobre la factores genéticos que subyacen al riesgo de asma.Primero, el riesgo de asma
los loci abarcan múltiples genes de vías biológicas relacionadas con
(1) respuestas epiteliales provocadas por alérgenos o infección
(IL1RL1, IL33, CDHR3); (2) inflamación, remodelación e hiperreactividad de las vías respiratorias en respuesta al humo del tabaco,
lipopolisacáridos, alérgenos o alteraciones en la biosíntesis de esfingolípidos (ORMDL3, GSDMB); (3) inflamación T2 (TSLP, IL13, GATA3, DENND1B); (4) inmunidad innata
(TLR1, MICB, IL2RB, locus HLA); y (5) inflamación celular (TNFSF4, TNIP1, IL6R). En segundo lugar, los determinantes genéticos del riesgo de asma varían entre los grupos étnicos de
trasfondos ancestrales diferentes, y GWASs en diversos
cohortes multiétnicas han identificado loci étnicos específicos
(PTCHD3, PYHIN1, ADRAB1, PTGES) no encontrado en blancos
de ascendencia europea - 89.156,178,188,189 Finalmente, las variantes identificadas tienen efectos débiles y acumulativamente representan una pequeña proporción de la heredabilidad observada del asma.189,200
Esta “heredabilidad faltante” del asma está relacionada, al menos en
parte, a los desafíos de diagnosticar objetivamente el asma en
grandes cohortes y gen-gen y gen-por-ambiente
interacciones. - 90Las exposiciones ambientales pueden desencadenar modificaciones epigenéticas y, por lo tanto, contribuir a la patogénesis del asma en maneras no detectables utilizando enfoques genéticos tradicionales.El epigenoma se puede regular a través de la metilación del ADN, la unión alterada de histonas y la condensación de cromatina en los promotores de genes, que alteran la transcripción de genes sin
Cambios en el código del ADN. - 91Algunos genes de susceptibilidad al asma de los primeros estudios de vinculación y los GWAS han sido evaluados con enfoques epigenéticos.Por ejemplo, una pequeña epigenética
estudio del locus 17q21 en leucocitos de sangre periférica de
Los casos y controles de asma pediátricos europeos identificaron diferencias en la metilación en los sitios CpG en ORMDL3 que
asociado con la expresión del ARNm de ORMDL3 y el asma,
independiente de los loci SNP de riesgo adyacentes. - 92208 En todo el epigenoma Los estudios de asociación han sido relativamente pequeños y limitados. por la disponibilidad de ADN de sangre entera o relevante para el asma pero han proporcionado una idea de cómo las exposiciones ambientales interactúan con los genes para influir en el asma riesgo.209-211 Estudios de asociación de todo el epigenoma de todo
ADN de tejido de células epiteliales nasales y células inflamatorias de la sangre
de una cohorte del centro de la ciudad han identificado múltiples sitios de
metilación diferencial de CpG cerca de genes dentro de biológicos
vías relevantes para la síntesis de óxido nítrico (CAT, KLF6),
inmunidad (HLA-DPA1, TNFSF13, IFNGR2, EXOC2), T2
inflamación (IL4, IL13, POSTN, ALOX15, CAPN14), colágeno y matriz extracelular (COL16A, COL5A2,
COL5A3, HAS3, MMP14). - 93212,213 Un estudio de asociación de todo el epigenoma del ADN de células mononucleares de sangre de cordón de los bebés identificaron SMAD3, un gen de GWAS anteriores, como un gen con aumento de la metilación asociado con la infancia riesgo de asma.172,200,214,215 Los genes y las vías biológicas
asociado con el asma a través de GWAS y los estudios de asociación de todo el epigenoma parecen superponerse, pero los estudios más grandes
en cohortes con tejido disponible serán necesarios para caracterizar los mecanismos epigenéticos que contribuyen a la falta de heredabilidad del asma - 94El asma es una enfermedad de las vías respiratorias caracterizada por cambios tanto en el epitelio como en la submucosa (Figura 60.3).Estos cambios, a menudo resumidos por el término
remodelación de las vías respiratorias, incluyen depósito anormal de colágeno
en el subepitelio y cambios en la estructura
células tales como células caliciformes, células de glándulas submucosas, células lisas
células musculares y células de los vasos sanguíneos. - 95Metaplasia de células caliciformes e hiperplasia aumentan la cantidad de gel formador almacenado mucinas en el epitelio de las vías respiratorias.216Descamación de
las células epiteliales se pueden ver en las exacerbaciones agudas graves del asma
pero no en asma crónica estable.217 Deposición
de colágeno tipo I, III y IV y de fibronectina y
tenascina en el subepitelio inmediatamente debajo de la
la membrana basal verdadera se ve más prominentemente en T2
asma,218–220 incluso en la enfermedad de aparición temprana. - 96miofibroblastos aumentan en número en el asma y son un importante fuente celular de depósito de proteínas de la matriz en el subepitelio.La hiperplasia del músculo liso de las vías respiratorias es fácil
demostrar por medidas morfométricas, incluso
en formas leves de asma, mientras que las verdaderas vías respiratorias son suaves
la hipertrofia muscular se encuentra en subtipos más severos
del asma.221,222 - 97Por el contrario, el músculo liso inherente disfunción e hipercontractilidad, que se modelan in vitro, son más difíciles de demostrar in vivo en asmáticos.221Las mediciones de la tensión isométrica en las vías respiratorias
El tejido muscular liso de sujetos asmáticos tiene
no se muestra evidencia consistente para la generación de fuerza mejorada
pero han mostrado un mayor acortamiento. - 98223 Tal aumentos en el acortamiento isotónico en el músculo liso de las vías respiratorias podría resultar no sólo de alteraciones en la contracción aparato,224 pero también de alteraciones en el biofísico propiedades de la matriz extracelular.
Información
- Descripción
- Fichas sobre asma profundo, creado por joel lopez el 11/06/2022.
- Creado por
- joel lopez
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