Tema 9

TEMA 9: AGENTES MICROBIANOS

Antimicrobianos

Definición:

-Agente quimioterapeútico:químico usado para tratar una enfermedad.

En el caso de eneferemdades infeccionsa los agentes quimioterapeúticos son los agentes microbianos.

-Antimicrobiano: producto microbiano que mata o inhibe el crecimiento de microorganimos

Espectro de acción de los antbióticos

Origen de los agentes quiimioterapéuticos frente a infecciones

Toxicidad selectiva:

-Dosis tóxica.

-Dosis terapeútica

-índice terapeútico

La toxicidad selectiva es la capacidad ara destruitr o inhibir al patógeno, causanod el menor daño posible al hispedador. Una forma de cuantificar la dosis selectiva, es el concoimiento de la dosis terapeutica y la dosis tóxica. La dosis terapeútica hace referencia a la cantidad de agente necesaria para el tratamiento clínico de una infeccón. La dosistóxica hace referencia a la cantidad de agente a la cual es tóxico para el hospedador.

El índica terapeútico es la relación que exsiste entre la dosis terapeútica y la dosis tóxica. Cuanto mayor sea el índice terapeútico mejor es el agente terapéutico.

Origen natural

Origen sintético

Origen semisintético

Bacterias y hingos producen de forma natural muchis de los atibióticos de uso común

Algunos agentes se sitetizan de forma artificial en el laboratorio

Antibióticos naturales modificados estructuralmente por la adición química de grupos funcionales.

Amplio espectro

Espectro reducido

Clasificación de los agentes microbianos:

El grupo microbiano sobre el que actúa

En base a la acción

Antifúnguico

Antiprotozoario

IAntibacteriano

IAntiviral

"Mixto"

Microbiocidas

Microbiostáticos

Parámetros para cuantificar la actividad antimicrobiana del agente terapéutico:

Concentración mínima inhibitoria (CMI):

Concentración más baja a la que se inhibe el crecimiento de un microorganismo determinado

Concentración mínima letal (CML):

Concentración mínima de un fármaco a la que se destruye el patógeno.

Formas de cuantificar la actividad antimicrobiana en el laboratorio:

Sensibilidad por dilución en un medio líquido:

Sensibilidad por dilución en placa:

Test de difusión en placa

Método de Kirby -Bauer

E-test

Medio de crecimiento de Mueller-Hinton, medio líquido. Inoculamos a una densidad estándar. La concentración mínima inhibitoria será la concentración a la que ya no se observa crecimiento tras la inoculación.

La concentración mínima letal será la concentración mínima a la que el organismo no se recupera tras eliminar el agente microbiano.

Medio de cultivo: placas de Mueller-Hinton con distintas concentraciones de antibacteriano.

Inocular a una densidad y extender.

La concentración mínima inhibitoria será la concentración más baja de fármaco, necesaria para que ya no se observe crecimiento.

Es el ensayo que más tiempo antibacteriano ahorra. Se sitúan unos discos con distintas concentraciones de antibiótico se sitúan en una placa previamente inoculada a confluencia. El antibiótico se difunde radialmete por el agar, a más distania del disco habrá menor cantidad de antibiótico, se forma un claro halo de inhibición donde no ha podido crecer el microorganismo, el microorganismo crece allí donde la concnetración se lo permite. NO se pueden comparar dos antibióticopor este método, a que sus propiedades físicas pueden variar: distinta solubilidad y distinto coeficiente de difusión.

Fármacos antibacterianos

División según su diana terapéutica y su grupo funcional

Inhibidores de la síntesis de la pared celular:

Antibióticos beta-lactámicos:

Son derivados del anillo Beta-lactámico, esta estructura les confiere su actividad, distintos Beta-láctimos difieren en grupos funcionales y/o sustituciones. El anillo Beta-lactámico tiene una estructura similar a la D-alanil-D-alanina terminal de la cadena peptídica del peptidoglicano. Actúa en bacterias en crecimiento exponencial (la célula se está dividiendo y está generando el nuevo peptidoglicano), esto hace que las enzimas que catalizan la reacción de trasnpeptidación (hace los enlaces de la cadena peptídica) se bloquee. Al bloquearse las enzimas, se inhibe la síntesis del péptidoglicano y resulta en osmólisis.

Algunas bacterias poseen la enzima Beta-lactamasa, que hidroliza el anillo Beta-lactámico.

En general estos antibacterianos son los que mayor índice terapéutico tienen.

Penicilinas:

Anillo 6-aminopenicilánico

Distintos radicales les confieren varias propiedades. Las penicilinas naturales tienen un espectro de acción reducido, las penicilinas semisintéticas tienen un espectro de acción más amplio.

Las penicilinas pueden tener otras vías de acción:

-Unión de proteínas periplásmicas (PBPs) que activan enzimas autolíticas.

-Estimulan holinas bacterianas que lesionan la membrana citoplasmática.

Cefalosporinas

Inhiben la transpeptidación del peptidoglicano. Hay cuatro generaciones con eficacias mejoradas:

-Las de la tercer generación atraviesan la barrera hematoencefálica.

-Las de cuarta generación son efectivas contra "Pseudomonas aeruginosa" (patógeno oportunista difícil de eliminar).

Cefalotina, ceftazidima, cefotaxima.

Antibióticos no beta-lactámicos:

Vancomicina:

Teicoplanina:

Glicopéptido, inhibe la transpepptidación por asemejarse a D-alanil-Dalanina. Algunas bacterias se vuelven resistentes por cambiar la D-alanina por una D-serina o un lactato (altera la diana de la droga).

Similares a la vancomcina, tiene menos efectos secundarios en el hospedador.

Inhibidores de la síntesis de proteínas:

Aminoglicósidos

Formados por un anillo de ciclo hexano unido a minoázucares. Se unen a la subunidad 30S del ribosoma, e induce una inserción de un aminoácido incorrecto, esto provoca proteínas con una secuencia incorrecta, por lo que no van a ser funcionales en el metabolismo o cambios o parada de rutas metabólicas que hace que aumenten los radicales libres del oxígeno (ROS) que lleva a una respuesta de estrés que termina en lisis. Este doble efecto hace que los aminoglucosídicos sean bacteriolítios a altas concentraciones. Algunas bacterias pueden resistir a este efecto, sin poseer genes de resistencia, debido a que enlentecen su metabolismo. El antibiótico aminoglicosídico entre por el transporte de azúcares, al minmizar la entrada de nutrientes, minimiza el metabolismo y disminuye el efecto del aminoglicosídico.

Estreptomicina, kanamicina, neomicina, tobramicina, gentamicina

Tetraciclinas

Estructuras tetracíclicas con distintos residuos laterales, pueden ser naturales o semisintéticas, se unene a la subunidad 30S del ribosoma e inhiben la síntesis de proteínas. Su efecto es bacteriostático, son drogas de un gran espectro.

Macrólidos

Anillo lactona estructura cíclica de 12 a 22 carbonos al que se le unen uno o dos azúcares. Eritromicina inhibe síntesis de proteínas por unión a subunidad 50S

- Efecto bacteriostático

- Amplio espectro

Cindamicina y acitromicina

Cloramfenicol

En la actualidad se hace por síntesis química En la actualidad se obtiene por síntesis química

- Originariamente se producía natural de Streptomyces venezuelae

De amplio espectro pero bastante tóxico

Actúa uniéndose a la subunidad 50S del ribosoma procariota

Antagonistas metabólicos (antimetabolitos)

Similares estructuralmente a sustratos de enzimas metabólicas clave, actúan bloqueando las vías metabólicas, por lo que tienen un efecto bacteriostático, tienen un amplio espectro.

Sulfonamidas:

Trimetoprim

Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos

Quinolonas

Nitroimidazoles

Rifamicinas (afectan a la transcripción)

Péptidos antibacterianos

Polimxina B