GLUCONEOGÉNESIS

GLUCONEOGÉNESIS

1. SUSTRATOS PARA LA GLUCONEOGÉNESI

   • Los precursores gluconeogénicos son moléculas que pueden usarse para producir una síntesis neta de glucosa
     • el glicerol
       • se libera durante la hidrólisis de los triacilgliceroles en el tejido adiposo y pasa al hígado por la sangre
         • La enzima glicerol cinasa fosforila el glicerol a glicerol fosfato
         • los adipocitos no pueden fosforilar el glicerol porque carecen de glicerol cinasa
     • el lactato
       • El músculo esquelético en ejercicio y las células que carecen de mitocondrias, como los eritrocitos, liberan lactato a la sangre
         • En el ciclo de Cori, el músculo en ejercicio convierte glucosa en lactato, que difunde a la sangre
         • . Este lactato es captado por el hígado y reconvertido en glucosa, que es liberada de nuevo a la circulación
     • Aminoácidos
       • Los aminoácidos procedentes de la hidrólisis de las proteínas tisulares,son la fuente de glucosa durante un ayuno
       • El metabolismo de los aminoácidos glucogénicos genera α-cetoácidos

2. REACCIONES ÚNICAS PARA LA GLUCONEOGÉNESIS

   • Siete reacciones glucolíticas son reversibles y se emplean en la síntesis de glucosa a partirde lactato o de piruvato
     • Carboxilación del piruvato
       • El primer obstáculo que hay que superar en la síntesis de glucosa a partir del piruvato es la conversión irreversible en la glucólisis de PEP a piruvato por la piruvato cinasa
       • el piruvato es carboxilado primero por la piruvato carboxilasa a OAA, que a continuación se convieen PEP por la acción de la PEPcarboxicinasa
       • la piruvato carboxilasa necesita biotina unida de manera covalente al grupo ε-amino de un residuo de lisina en la enzima
     • Regulación alostérica
       • la piruvato carboxilasa es activada alostéricamente por la acetil-CoA
         • cuyos niveles elevados en las mitocondrias indican un estado metabólico en el que es necesario aumentar la síntesis de OAA
     • Transporte del oxalacetato al citosol
       • El OAA debe convertirse en PEP para que la gluconeogénesis continúe
         • El PEP que se genera en las mitocondrias es transportado al citosol por medio de un transportador
           • mientras que el que se produce en el citosol necesita que el OAA sea transportado desde las mitocondrias hasta el citosol
     • Descarboxilación del oxalacetato citosólico
       • El OAA es descarboxilado y fosforilado a PEP en el citosol por la PEPcarboxicinasa
       • Las acciones combinadas de la piruvato carboxilasa y la PEP-carboxicinasa proporcionan una vía energéticamente favorable desde el piruvato hasta el PEP
       • El emparejamiento de carboxilación con descarboxilación, observado en la gluconeogénesis, impulsa reacciones que de otra manera serían energéticamente desfavorables
     • Desfosforilación de la fructosa 1,6-bisfosfato
       • La hidrólisis de la fructosa 1,6-bisfosfato por la fructosa 1,6-bisfosfatasa, presente en el hígado y el riñón
       • Esta reacción es un sitio regulador importante de la gluconeogénesis.
     • Desfosforilación de la glucosa 6-fosfato
       • fosfato La hidrólisis de la glucosa 6-fosfato por la glucosa 6-fosfatasa permite la reacción irreversible de la hexocinasa/glucocinasa
         • proporciona una vía energéticamente favorable para la formación de glucosa libre

3. REGULACIÓN DE LA GLUCONEOGÉNESIS

   • está determinada por el nivel de glucagón circulante y por la disponibilidad de sustratos gluconeogénicos.
   • una alteración de la velocidad de síntesis o degradación enzimáticas, o ambas, provocan cambios adaptativos lentos en la actividad enzimática
   • Glucagón
     • Esta hormona peptídica de las células α de los islotes pancreáticos estimula la gluconeogénesis mediante tres mecanismos
     • Cambios en los efectores alostéricos
       • el glucagón reduce el nivel de fructosa 2,6- bisfosfato, lo que provoca la activación de la fructosa 1,6- bisfosfatasa y la inhibición de la PFK-1, y favorece así la gluconeogénesis sobre la glucólisis
   • Modificación covalente de la actividad enzimática
     • el glucagón se une a su receptor acoplado a proteína G y, a través de una elevación del nivel de AMPc y de la actividad proteína cinasa dependiente de AMPc
       • estimula la conversión de la PK hepática a su forma inactiva
   • Inducción de la síntesis enzimática
     • el glucagón aumenta la transcripción del gen de la PEP-carboxicinasa; de esta manera aumenta la disponibilidad de esta enzima a medida que los niveles de sus sustratos se incrementan durante el ayuno