PSIQUIATRIA BIOLÓGICA

PSIQUIATRIA BIOLÓGICA

1. Accesibilidad a la Cromatina

   • ENCODE
     • Productor clave en la hipersensibilidad DNasa I y los datos de modificación de histonas
     • Su objetivo era mapear los elementos funcionales del genoma
     • categorizado líneas celulares en tres niveles; del 1 al 3
     • Las líneas celulares inmortales pueden no reflejar la biologia actual en células y tejidos normales, que es una limitación.
   • RoadMap
     • ha mapeado el epigenoma en los tejidos primarios,
       • metilación del ADN, la accesibilidad del ADN y la expresión del ARN
       • Se encuentran modificaciones de histonas y datos de secuenciación de ARN disponibles
       • Evalua los elementos funcionales en las células madres y en los tejidos primarios ex vivos.
   • FANTOM5
     • Ha identificado factores de transcripción y potenciadores de numerosos tejidos humanos
     • Utiliza Tecnología Cap Analysis of Gene Expression (CAGE).
     • Varias Muestras Cerebrales
   • PsychENCODE
     • Analiza los elementos reguladores
     • Tanto en control post-mortem y en los psiquiátricos
     • Primera versión
       • mutaciones de histonas
       • secuenciación de ARN de neuronas que derivan de células iPS
   • Expresión génica eQTLs
     • eQTL--> variantes que moifican la expresion génica de un gen
       • bases de datos: consorcio eQTL GTEx y UKBEC
         • Derivados de microarrays
           • datos recentes: proyecto GTE, y secuenciacion de ARN de tejido cerebral
   • Brain span . Lapso del cerebro
     • atras del cerebro humano , antes del nacimiento y despues del nacimiento
   • divulgaciones financieras
     • No hay intereses financieros biomédicos ni posibles conflictos de intereses

2. Al futuro

   • el acceso al tejido relevante para la comprension de la etiologia de la enfermedad
     • la evaluacion de marcas epigeneticas puede requerirse en una muestra de celulas individuales para el tejido cerebral
       • las marcas epigeneticas se pueden perder en las celulas con numeros bajos en el tejido
       • las marcas epigeneticas se alteran a lo largo de la vida.
         • Diferencias ambientales modifican marcas epigeneticas
           • unión a factores de transcripció y los patrones de metilacion de ADN cambian
   • Identificar procesos biologicos patógenos en trastornos psiquiatricos

3. Estudio molecular de las condiciones psiquiatricas

   • Proyecto ENCODE
     • productores datos genomicos funcionales eigeneticos
       • cerebro
         • 2 lineas de celulas cancerosas
           • base de datos genómicos
         • categorias
           • modificadores de accesibilidad de la cromatina
           • alelos sesgados datos de metilación
           • modificadores de expresión génica
   • Estudio de asociacion genomica
     • GWAS
       • identifica factores geneticos de enfermedad
         • Variante logica
           • Alelo de riesgo presente
             • codifica aminoacido diferente
               • altera proteina
           • variante NO codificada
             • asociadas con fenotipo
       • Trastornos psiquiatricos
         • Numeor variantes de codificacion asociadas
       • mas grande
         • Esquizofrenia
           • 10de 108 loci asociados
             • Variante no nonsímica
   • Método nuevo: regresión de puntaje LD estratificada
     • sistema de heredabilidad en esquizofreni, trastorno bipolar y IMC
     • visión condiciones psiquiátricas o neurológicas

4. Expresiones de gratitud

   • SAG fue financiado por la beca internacional Weston Brain instituto en neurociencias

5. Anotaciones funcionales

   • region genoma
     • regulacion funcion del gen
       • expresion genica
       • Alteracion en regulacion
         • cromatina circundante
   • Modificaciones epigeneticas
     • modificaciones en ADN, no altera secuencia base ADN
     • Histonas
       • Proteinas ADN envuelve para mantener conformacion
         • transcripcion
       • Modificaciones
         • detectados por inmunoprecipitación de la cromatina
           • (ChIP-seq)
             • formaldehído para reticular proteínas al ADN
               • sonicación corta cromatina (100-300bp)
                 • proteína unida ADN se aísla con anticuerpo
                   • Fragmentos ADN
                     • Secuenciarse
             • Modificaciones
               • H3K4Me1
                 • asociado: potenciadores y regiones ADN aguas abajo inicios de transcripción, cerca elementos reguladores
               • H4K4Me3
                 • asociado: promotores activos o para ser activos, cerca de promotores
               • H3K27Ac
                 • mejora transcripción bloqueando marca de histona represiva, cerca elementos reguladores activos
       • sitios hipersensibles DNase I
         • regiones cromatina abierta para factores de transcripción y proteínas reguladoras
           • detectables por DNase-seq
         • Ejemplo
           • modificación epigenética
             • metilación del ADN
               • ASM
                 • eQTL
                   • involucrado en cis
                     • loci de ADN que regula niveles de expresión de ARNm
                   • anotaciones ayudan a regular los genes
                     • variantes detectadas
                       • microarrays
                         • NO depende secuencias en una matriz
                       • RNAsequencing
             • variantes asociadas enfermedad dependen: tipo célula / tejido considerado
               • Trynka et al

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