Lípidos

Question	Answer
Qué es una Lipoproteína	Complejo macromolecular. Apoproteínas + Enzimas + Lípidos (Colesterol, trigliceridos, fosfolípidos)
Lipoproteínas ricas en TAG	Quilomicrones y VLDL
Causas primarias y secundarias de la Dislipidemia	Primarias:Genéticas, falla de Receptor. LPL,LCAT, ABCA1, APO CII y APO E Secundarias: Enfermedades Diabetes mellitus, Alcohol, Enf. renal crónica, Hipotiroidismo, Cirrosis biliar primaria y Enfermedades Colestáticas junto a drogas como Tiazidas, Bloqueadores – beta, retinoides, agentes antiretrovirales, estrógenos, progestinas y glucocorticoides.
Causas primarias de las hiperlipidemias	Tipo I:Falla LPL. Acumula QM. TAG alto. Tipo IIA:Falla APO B100. Acumula LDL. Col. Alto. Tipo IIB: Acumula LDL y VLDL. TAG y Col varía. Tipo III: Falla APO E.Acumula LDL. TAG y Col altos. Tipo IV:Hipertrigliceridemia. Acumula VLDL. Col normal. Tipo V:Falla APO CII. Acumula VLDL. TAG alto. Hipercolesterolemia: Falla R- LDL
APO's que ayudan a la síntesis de HDL	APO A1 y APO CIII
Causas secundarias hiperlipidemias	Hipercolesterolemia secundaria: embarazo, hipotiroidismo, colestasis y porfiria aguda intermitente. Hipertrigliceridemia secundaria: Contraceptivos orales + Diabetes Mellitus, Alcoholismo, Pancreatitis, Gota , sepsis x bacteria Gram- y enfs. del almacenamiento del Glicógeno Tipo I. Combinadas: Síndrome nefrótico, falla renal crónica y terapia de esteroides inmunosupresiva.
Características de patologías de almacenamiento de lípidos	Se acumulan en los lisosomas por falla enzimatica. Dañan el cerebro, tejido nervioso periférico, hígado, bazo y médula osea. La mayoria son "Esfingolipidosis" autosomicas recesivas. Fabry ligada al X
Enfermedades de almacenamiento de lípidos, que acumulan y que enzima falla	Gaucher: Glucocerebrósidos -Glucocerebrosidasa Tay-Sachs: Gangliósidos- Hexosa Aminidasa Neumann- Pick: Esfingolipidos-Esfingomielinasa Fabry: Glicolípidos -Galactosidasa
Desórdenes en la Oxidación de Acidos grasos	Deficiencia de Desidrogenasa de Ácidos grasos de Cadena INTERMEDIA (MCAD) Deficiencia de Carnitina (Transportador)
Deficiencia de MCAD	Autosómica Recesiva Impide la Gluconeogénesis. Aporta CH3-CHO- SCOA al CTC Se manifiesta a los 3-24 meses. Da Hipoglicemia,Hipocetosis,vomitos, letargia, calambres, coma. Hepatomegalia y Enf Hepática. T x A o Lys o Glu Se manifiesta en ejercicio o ayuno prolongado.
Deficiencias de Carnitina	Primaria de Carnitina: Transportador Carnitina Palmitol Transferasa I (CPTI) = MCAD: Hipoglicemia hipocetótina, hiperamonemia, hepatomegalia, espasmos -1° horas de vida. Inhibida por insulina, estimulada por glucagon. CPTII = Mc Ardle: Rhabdomiolisis, mialgia y debilidad . Falta Atp en músculo, sale Ca+ y activa lipasas, caspasas y proteasas que degradan el músculo->Mioglobinuria, insuf. renal, hepatomegalia y cardiomiopatias. Translocasa de Acil Carnitina: Hipoglicemia Hipocetica, hiperamonemia, hepatomegalia y cardiomiopatía. No metaboliza Ac. grasos de cadena LARGA, no entra a la mitocondria y produce arritmias.
Hipercolesterolemia	Aumento de COLESTEROL total, LDL y todas las Apo B Baja de los niveles de HDL y las Apo A Es un factor de riesgo de aterosclerosis confirmado por estudios epidemiológicos
Hipertrigliceridemia	Aumento de TAG o partículas ricas en TAG Solo altos niveles de TAG, no es aterogénico (deficiencia de LPL) Riesgo de pancreatitis aguda TAG > 20-30 mmol/l
Xantomas y Xantelasmas	Acumulación de Células espumosas. Síntoma de Hiperlipidemias primarias
Siglas	LCAT: Lecithin Cholesterol Acyl Transferase (Ojo de pez) CETP: Cholesterol Esther Transfer Protein ABCA1: ATP Binding Cassette Protein - Tangier (Cornea azul) SR-A, B y C : Scavenger Receptors, tipos A, B y C LPL: Lipoporiteina lipasa MCAD:Deshidrogenasa de Acidos grasos de cadena media. CPT: Carnitina Palmitol transferasa
importancia y deficiencia de LCAT	Carga Colesterol en el HDL: Hidroliza una Lecitina (Fosfatidilcolina) del HDL y Esterifica al colesterol para unirlos =Lisofosfatidilcolina que se une a Albúmina. Se sintetiza por el Hígado, se une a HDL por una HÉLICE ANFIPATICA. Deficiencia= Acumulación de HDL y pre beta HDL y de Colesterol por ausencia de esteres en él - OJo de pez.
Importancia CETP:	CETP: Intercambio de Lípidos en el plasma Si aumenta la VLDL en el plasma CETP le saca trigliceridos a VLDL y se los entrega a HDL y LDL a cambio de Ésteres de Colesterol VLDL puede transformarse en Ac. Graso Libre x Lipasas(Hígado) Efecto Ateriosclerótico
ABCAI	Lleva Colesterol a ApoA1 que dará origen a las HDLs Mutaciones : Enfermedad de Tangier (Bajo nivel de HDL y aterosclerosis)
Adrenoleucodistrofia:	defectos en ABCAI imposibilidad de degradar los VLCFA -> acumulación lleva a fallas en el cerebro, medula adrenal, mielina y luego todo el sistema nervioso periférico. Por perdida de materia blanca en la parte posterior. Tto: Lorenzo's oil + dieta baja en VLCS-FA (Fatty Acid)
Receptores secuestradores	SR-A,B,C Macrófagos, células endoteliales sinusoidales del Hígado y nodulos linfaticos. Receptores de LDL modificado qca% por oxidación y acetilación. +propensas de formar Ateromas, Macrófagos con estos receptores no pueden destruir el Colesterol, secretan Citocinas inflamatorias y se transforman en Células Espumosas Su falla también se asocia al Alzheimer.
Quién degrada a los Quilomicrones	LPL, los remanentes los toma el Hígado por la APO E III y IV
VLDL	Maduran interactuando con HDL Con ayuda de CII y CIII. LPL las degrada en IDL
IDL	HTGL o Lipasa de Trigliceridos Hepáticas degrada IDL en LDL
HDL3	Colesterol, esteres de colesterol, fosfolípidos, APO E y APO A Remueve colesterol Interacciona con LCAT: HDL3 ->HDL 2a (Alta en APOE y Esteres de colesterol). Interacciona con CETP, le dona esteres de col y el VLDL le dona TRigliceridos (TAG) ->HDL 2b (Ricas en TAG)
Transporte Reverso del Colesterol o Mecanismo de las HDL	HDL remueve colesterol de la periferia mediante ABCA1. LCAT procesa HDL3 a HDL2a y CETP Dona sus esteres de colesterol -> HDL2b VLDL ->LDL metabolizado por vía del receptor de LDL o el receptor LRP. HDL entrega colesterol al hígado para sales biliares y a tejidos esteroidogenicos para hormonas esteroidales
Paraxonasa	Enzima que protege al Colesterol unido a HDL o LDL de la oxidación inhibiendo su potencial aterogénico.
Clearance de HDL	El riñón endocita HDL y lo filtra y reabsorbe ->Tublo contorneado proximal x Megaln/Cubilin
Qué ocurre cuando una LDL interacciona con su receptor?	1) Fijación de la Apo B 100 a los receptores 2) Endocitosis y Fusión con Lisosoma 3) Hidrólisis de ésteres de Colesterol y Prts 4) Colesterol libre inhibe a la: a) HMG –CoA Reductasa b) Estimula a la ACAT c) Inhibe la síntesis de Receptores
Receptor de LDL 839 AA	Está en todas las células nucleadas En el hígado remueve el 70% del LDL 420 mutaciones Dominio extracelular: Unión APOB100 y APO E Dominio intracelular: Agrupación de Receptores de LDL en vesículas recubiertas para su internalización.
Mutaciones del Receptor de LDL	No hay receptor Bloqueo en el transporte del RE al Golgi El receptor no se une a LDL R no recluta clatrina para fosa recubierta R no suelta a LDL para internalizarlo
Células espumosas	Macrófagos que acumulan colesterol semioxidado. Sintoma de hiperlipidemias primarias. Se manifiestan como Xantomas y Xantelasmas
Proteína C Reactiva (CRP)	inflamación arterial = Curso de la aterogénesis. Prot c (Hígado) altamente aterosclerótica. Promueve el fenotipo inflamatorio endotelial. Estimula interacción entre leucocito y endotelio capilar. Promueve moleculas de Adhesion Antagonista del eNO
eNO	inhibe la estimulación por TNF alfa de la expresión de moléculas que inducen la Adhesion entre las células endoteliales vasculares VCAM-1 y reduce la circulación de Prot C Reactiva (CRP)
Lipoproteína A - Lp(a)	Vive 3-4 días LDL + Apo B100 + Apo A Dominio Kringle Homología con Plasminógeno inhibe la cascada fibrolítica. Niveles elevados = Ateroscleróticos
HMG-CoA Reductasa	Marcapaso en la SÍNTESIS y DEGRADACIÓN de colesterol. A su vez su tranascripcion depende de SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Proteins) que regula la sintesis de colesterol y ácidos grasos
SREBP	SREBP-1 regula principalmente síntesis de ácidos grasos SREBP-2 regula principalmente síntesis de colesterol bHLH una de sus partes. Es liberado pos SCAP
De colesterol a Sal biliar	Hago soluble una molécula insoluble. Acido colico, se activa por coA, se une a la taurina y glicina(jabones)
Fármacos que alteran los niveles de colesterol: Estatina	Atorvastatina (Lipitor®), Simvastatina (Zocor®), Lovastatina (Mevacor®) Producidas por HONGOS inhiben HMG-CoA reductasas Aumentan la captación de LDLs -> Disminuyen la síntesis endógena de Colesterol . Producto: mevalonato Puede ser toxico
Otros farmacos que bajan el Colesterol	Ácido Nicotínico Clofibrato, Gemfibrozil, Fenofibrato: Probucol: Aumente el metabolismo de las LDL y puede bloquear el transporte intestinal de Colesterol Colestiramina o colestipol (resinas): se unen a las sales biliares del intestino y no las dejan ser reabsorbidas, sino que son excretadas. De esta manera una mayor cantidad de Colesterol se transforma en sal biliar.
Inhibición de HMG CoA Reductasa	Modificación covalente : fosforilacion por Proteína Kinasa dependiente de AMPc que inactiva la reductasa. Puede ser revertida por dos fosfatasas específicas. Degradacion de la enzima – vida media de 3horas depende del los niveles de colesterol Expresión génica: niveles de colesterol controlan la cantidad de mRNA
Falla en la síntesis de colesterol Sd de Smith Lemli Opitz (SLO)	Deficiencia de Delta 7 deshidrocolesterol reductasa No hay paso de delta 7 deshidrocolesterol a Demosterol ni de él a Colesterol Síntomas: Polidactilia o Sindactilia, pliegie semiesco de la palma, fisura del paladar y genitales ambiguos
Características Clínicas de SLO	Microcefalia Párpado caido Paladar Cleft Retardo del crecimiento posnatal Sindactilea (dedos pegados con membranas) Retardo Mental Anomalias en la Uretra Hipotonia Pliegues epicanthal folds Orejas bajas Nariz pequeña , hacia arriba Lengua pequeña Testículos no descienden Mandíbula pequeña
Fallas en la síntesis de colesterol	Retardo mental Anomalías congenitas múltiples: Fallo multiorganico después del nacimiento Enfermedad Cardíaca congénita Vomitos, problemas de alimentación, falla en el crecimiento Pérdida visual y auditiva. Aborto espontáneo. Explicación: Incapacidad de sintetizar Colesterol Colesterol plasmático muy bajo Alteración de las membranas, precursores de las hormonas esteroidales y sales biliares, faltan componentes de la Mielina.
Errores del metabolismo más comunes	Fibrosis "Cística", Fenilcetonuria y SLO (3° más comun)
Como bajar el Colesterol	Estatinas Esteroles y Estanoles de plantas Inhiben la Absorción de Colesterol dietario Inhiben la reabsorción de colesterol de la bilis Compiten por la absorción Bajan un 15% el col Aceite de Soja y de Maíz
Quien NO utiliza ácidos grasos	Tejido nervioso: AG no atraviesan la barrera hematoencefálica. Eritrocitos: No tienen mitocondrias para metabolizarlos
Trigliceridos	Emulsionados por las sales biliares Hidrolizados por lipasas pancreaticas e intestinales
Ácidos grasos	ácido graso libre + Seroalbúmina -> Músculo o Hígado Se oxida en peroxisomas y mitocondrias del Hígado.
Ácido Fitánico	Está en lacteos y Pasto Mantiene el anillo de la clorofila Oxidacion de ac. grasos en la mitocondria o peroxisomas del higado. 20 CARBONOS CON GRUPO METILO EN CARBONO BETA
DHCA y THCA	Ácidos dihidroxi y tetrahidroxicolestanoico intermediarios de la síntesis(de acidos grasos,de colesterol??) Los peroxisomas intervienen en su sintesis (Tb en la de las sales biliares) Falla en la oxidación = enf. de REFSUM Ácidos grasos ramificados
Tipos de ácidos Grasos	VLCFA (MAYOR DE 20) LCFA ( 16 A 20 ) MCFA ( 8 A 10 ) SCFA ( 2 A 6 ) SATURADOS, INSATURADOS, DE NÚMERO IMPAR Y RAMIFICADOS (FITANICO) Ácidos grasos trans producidos en el proceso industrial de hidrogenación elevan las LDL
Tipos de oxidación	oxidación ALFA:ácido fitánico Cerebro y tejidos Nerviosos: ocurre en los peroxisomas oxidación BETA para los vlcfa (hígado, peroxisomas) oxidacón BETA en la mitocondria:
Oxidación ALFA	Ac. fitánico: Activación de los peroxisomas con COA y ATP -> Fitanoil - SCOA ALFA-Oxidación por la FITANOIL-SCoA HIDROXILASA FITANOILSCOA LIASA lo rompe y libera FORMIL-SCOA y deja solo PRISTANAL, quen se oxida con NADP a PRISTÁNICO que sufrira BETAOXIDACION
Enf. de REFSUM	ACUMULACIÓN DE ÁCIDO FITANICO POR FALLA DE LA OXIDACIÓN ALFA. Problemas con DHCA y THCA
Resumen	AC. Fitánico ->Alfa oxidacion->Acido Pristánico ->Betaoxidacion
Oxidación BETA para los vlcfa	Peroxisomas en el Hígado Sustrato ácidos Hexacosanoico y Tetracosanoico. Activacion por activan por CoASH y ATP 1-Se produce H2O2 por entrega de FAD reducido a O2. H2O2 puede producir ROS antes que la CATALASA lo transforme en O2 y H2O Se pueden oxidar hasta 8 C "Entran al peroxisoma por difusión simple" "Se conjuga con Carnitina y entra a la Mitocondria"
Enfermedad de Zellweger	falla en la Oxidación de los VLCFA en la Mitocondria (Oxidación Beta)
Oxidación BETA en la Mitocondria	Ocurre por diferentes enzimas segun el largo de los ácidos grasos. Oxidación más común. Transportador de Carnitina CAT1 Carnitina Acil Transferasa1 CAT2 Carnitina Acil Transferasa 2 TLC Translocasa
Deficiencia de Carnitina	Dolor muscular y fatiga Necrosis muscular y mioglobinuria Inanición con Hipoglicemia Hipocetótica Hígado graso e Hiperamonemia Cardiomiopatía Coma Hipoglicemia Hipocetótica: Se consume la Glucosa y no se producen Cuerpos Cetónicos, también por deficiencia de CAT I o CAT II o MCAD Causas: Desordenes Hepáticos Perdida renal, diarrea prolongada Deficiencias enzimáticas en su síntesis
Hipoglicemia Hipocética	Síntoma de la falla de la oxidacion de A. Grasos} Hipoglicemia (Excesivo consumo de glucosa) Hipocetosis no se producen Cuerpos Cetónicos por lo que no hay Ac. Grasos para oxidación Recomendación dieta alta en HC y baja en grasas, no hacer ayunos (mc. Ardle y def. de Carnitina)
Hiperglicemia hipercetotica	Falla en el consumo de glucosa, reemplazado por el de A. Grasos donde no todo el Acetil-SCoA entre al CTC en el Hígado, como ocurre en la Diabetes Tipo I y II
AC. grasos y CTC	Si sintetizo AC. Grasos produzco Malonil COA que entra al CTC
Cuerpos Cetónicos	Se forman en el hígado ->Matriz mitocondrial Oxaloacetato se encuentra involucrado en Gluconeogénesis. HMG coA sintasa y liasa metabolizados en el tejido nervioso, músculo y corazón. Para entrar al CTC requieren de Oxaloacetato (viene del piruvato) o Activación por Succinil-SCoA del CTC del ác. Acetoacético
Cetosis	Inanición Alcoholismo Crónico Diabetes Enfermedad de Von Gierke o deficiencia de la Fosforilasa Kinasa Ejercicio intenso después de una comida Dieta baja en carbohidratos Deficiencia de Piruvato Carboxilasa Alta ingesta de grasas Algunos tipos de Alkalosis
Oxidación OMEGA Microsomal	Hígado, riñón (mitocondrias) y Retículo Endoplásmico Metilo terminal ->Alcohol ->Grupo Carboxilo Ac. Bicarboxílico ->Beta oxidación -> 6 -10 C -> orina Minoritaria, importante cuando falla la Beta oxidación
Interrelación NEFA, Glucosa y Cuerpos cetónicos,	Carbohidratos adecuados= liberación de pequeñas cantidades de NEFA desde el tejido adiposo. Carbohidratos bajos = NEFA + ALBUMINA a la sangre. El 30% ->Higado ->Reesterificados O Betaoxidacion->Acetil SCoa ->CTC La Insulina inhibe y el Glucagón estimula a la enzima Carnitina Palmitoil Transferasa I aumentando la Beta Oxidación Si el oxaloacetato (aoa) no es suficiente para formar citrato ->cuerpos cetónicos (por la gluconeogenesis)
LSH Hormona sensible a la lipasa	LSH Hormona sensible a la lipasa estimula la degradacion de NEFA para utilizarlo como sustrato si no hay glucosa. Este es Bloqueado por la insulina, estimulado por la adrenalina, GH, cortisol y glocagón.
Conclusion	La producción de cuerpos cetónicos y oxaloacetato se asocia con la inanicion o ayunos prolongados que es cuando se realiza Gluconeogenesis.
Diabetes Mellitus sintomas	hiperglicemia, glucosuria, anormalidades del metabolismo de lípidos y proteínas.
Diabetes asociada a otros desordenes	Enfermedad Pancreática Enfermedades Endocrinas Desórdenes Congénitos Diabetes Mellitus del tipo Gestacional Resistencia o intolerancia a la Glucosa Tipo a y B
Control de la síntesis de Ac. grasos	Controlada por ACC (Acetil -SCOA Carboxilasa) Fosforilada:AMPK ->Acc se inactiva, poca producción de Malonil SCOA -> Oxidación de ácidos grasos.(CAT1 y Betaoxidación) Desfosforilada: Proteina fosfatasa e insulina ->Activación de ACC, mucho Malonil SCOA y Síntesis de ácidos grasos e inhibicion de la betaox. De la Cola a la Cabeza
Ácido graso Sintasa	USF1 y USF2 (Upstream Regulator Factors 1 and 2) (SREBP) “Sterol Regulatory Element Binding Protein -1c” Proteínas del tipo “basic-Helix-Loop-Helix (bHLH) leucine zipper” Interactúan con el DNA como factores de Transcripción. unidos a membranas del núcleo o retículo endoplásmico Regulan la síntesis de Colesterol y la captación y síntesis de ácidos grasos.
Elongación de Acidos grasos.	Palmitoil Scoa -> Estearoil S Coa Agregándo Malonil SCOA y oxidando NADPH+H Elongación por adición de Acetil SCOA Inversion de la Betaoxidación. Aqui uso NAD en B-ox FAD
Síntesis de Triglicéridos diapo 118	Tengo el ácido glaso se junta con un glicerol si tengo 3 acidos grasos y un glicerol= Triacilglicerol Fosfato (fosfato del atp) tengo un triglicerido
Formación de Fosfolípidos	Tengo un Diacilglicerol fosfato que puede ir a la sintesis de folsfolipido Ac. Fosfatídico -> CDP Diacil Glicerol Fosfatidil Serina (Fosfolipido) lo degrado-> Fosfatidil EtanolAmina ->Fosfatidil Colina Serina Palmitol Transferasa
FORMACIÓN DE ESFINGOSINA, CERAMIDA, ESFINGOMIELINA Y CEREBRÓSIDOS	Palmitol SCOA con serina = Esfingosina + Acido graso =ceramida Si agrego galactosa = Cerebrosido Si agrego Colina = Esfingomielina
Ácidos Grasos Poli insaturados Propiedades	Propiedades: 1) Modulan la actividad de una enzima por interacción directa con la proteína. 2) Cambian la composición lipídica de una membrana y su función 3) Actúan como segundos mensajeros que afectan la fosforilación de las proteínas vía una Kinasa A y C 4) Modulan las Proteínas Kinasas fosforiladoras de Tirosina activadas por mitógenos 5) Son precursores de los Eicosanoides e indirectamente inhiben la formación de Prostaglandinas por inhibición de la Fosfolipasa A2 6) Pueden modular la expresión de los genes y la síntesis de Proteínas 7) Mientras más instauraciones cis las colas quedan más torcidas hacia un mismo lugar. Los trans resultan de la producción de aceites hidrogenados (margarina).
Importancia acidos grasos insaturados	El cuerpo no puede insaturar mas alla del C 9 por eso necesita acidos grasos esenciales (linoleico y linolenico) y asi puede insaturar a otros y producir por ejemplo: Araquidónico Sintetizo ac. graso le agrego doble enlace =ac. oleico
Acidos grasos insaturados esenciales	Araquidonico : produce tromboxano y leucotrienos (prostaglandinas) Plantas o mariscos Omega6. linoleico: aceite de olvia Con el puedo producir linolenico
Eicosanoides: Tromboxanos y Leucotrienos:	En todos los tejidos [baja] Control de la contracción y relajación de la musculatura lisa, del flujo sanguíneo renal, efectos vasodilatadores o vasoconstrictores en el sistema circulatorio, aumento de la motilidad intestinal, etc. Precursor: ác Araquidónico liberado a partir de Glicerolfosfolípidos de la cara interna de la membrana x la acción de la Fosfolipasa A (PLA).
COX (Ciclooxigenasas) y Eicosanoides	Las isoenzimas Ciclo-oxigenasas catalizan la síntesis de un endoperóxido intermediario bicíclico (PGG), seguido por reducción a PGH2, el cual es subsecuentemente convertido a una de las distintas prostaglandinas estructuralmente distintas y tromboxanos. NSAID inhiben competitivia% la act. de ambas isoenzimas. Se han desarrollado recientemente moléculas inhibidoras que distinguen entre uno y otro sitio activo de dichas enzimas.
Resumen	COX->PGG->PGH2 ->Prostaglandinas, tromboxanos
Drogas antiinflamatorias no esteroidales (NSAID)	inhibicion competitiva Lipofílicas y ácidas(grupo sulfonamido o metilsulfona.) para ser similares al sustrato natural. Aspirina, ibuprofeno, naproxeno Cox 1 Todo el organismo Cox2 Poco abundante en el estómago. Procesos inflamatorios Se trata de inhibir solo COX 2 para evitar irritación gástrica. Celecoxib y Rofecoxib COX 2,presenta un sitio de unión selectiva a la sulfona, mientras que COX1 no lo tiene.
Prostaglandinas	Derivados de los Eicosapentanoicos Tienen un anillo ciclopentano. Vasodilatación, vasoconstricción, contracción músculo liso, broncoconstricción, broncodilatación, secreción ácida del estómago, hiperalgesia, contracción uterina
Leucotrienos	Se aislaron primero de los Leucocitos Se producen por la 5-Lipo-oxigenasa 4 insaturaciones con 3 enlaces dobles conjugados. Son constrictores de la musculatura lisa y se producen en exceso en pacientes asmáticos. Favorecen permeabilidad capilar y edema
Tromboxanos	Es producido por las membranas de las Plaquetas Agregante plaquetario y vasoconstrictor, participa en los procesos de coagulación. Es un broncoconstrictor.
Células del tejido adiposo	Adipocitos maduros diferenciados terminalmente. B) Matriz Extracelular (Elementos fibroblásticos, nucleados en su mayoría, Células no diferenciadas unidas a la MEC & Células heterogéneas perivasculares heterogeneous (Cell-To-Cell contacts). C) PericItos-Endoteliales dentro de los elementos microvasculares (importantes en angiogenesis). D) Células madres mesenquimales. E) Pre-adipocito (células progenitoras y otras cerca de la forma diferenciada final adheridas a adipositos).
Como afectan los ácidos grasos en la obesidad, diabetes y dislipidemia	↓ Oxidacion peroximal PPARα ↓ Oxidación Mitocondrial PPARγ ↑ Adipogénesis ↓ de Fosfolípidos ω -3 de membrana altera respuesta de receptores
Regulación Lipogénesis y Lipólisis	Regulación neurohumoral entre los estados de alimentación, dieta y los requerimientos inmediatos de energía. En Adipocitos normales postprandiales: Glucosa tomada x GLUT4 ( Insulina) Ácidos grasos libres liberados desde las Lipoproteínas ricas en TAG (Quilomicrones) por acción de la Lipoproteína Lipasa (LPL) estimulada por Insulina El suministro de Glucosa es la principal fuente de TAG Adipocitos normales en ayuno: Los TAG almacenados se hidrolizan mediante la enzima Lipasa Sensible a Hormona (HSL) en Glicerol y Ácidos grasos que se emplearan en el hígado y músculo La Actividad de la HSL es estimulada por Glucocorticoides y Catecolaminas
Degradación de TAG	Depende del balance en los niveles de HSL (Lipasa Sensible a Hormona). Se lleva a cabo mediante Insulina (impide la degradación de TAG, por lo tanto hace a la inactiva a la HSL al defosforilarla) y Catecolaminas y ACTH(Activa LSH, la fosforila) liberando Ácidos Grasos y Glicerol. Tanto DAG (Diacilgliceroles) como MAG (Monoacilgliceroles) son hidrolizados por otras enzimas no reguladas y de mayor velocidad. La Insulina es anabólica e impide la degradación de TAG, por lo tanto hace a la inactiva a la HSL, postprandialmente al defosforilarla.
Entrada de Glicerol y AGL al adipocito	PPARγ (Adipogenesis)-> LPL -> Lipoproteina VLDL / Qm (TAG) -> AGL + Glicerol. AGL entran por FATP y CD36, mientras que Glicerol por AQP7 (Aquaporina 7) . PPAR γ estimula la actividad de la AcylSCoA Sintasa para luego estimular la esterificación en TAG. De esta manera se reduce la lipotoxicidad de tejidos sensibles a Insulina.
Preadipocitos	En su síntesis participan proteínas BMP ) y Wnt: mediadoras claves de las MSC (Mesenchymal Stem Cells) La exposición de “growth-arrested” preadipocitos a inductores de la diferenciación (IGF1, glucocorticoid, and cAMP) los convierte en adipocitos Preadipocitos cometidos se pueden transformar en Adipocitos maduros por estímulo adipogénico de los Glucocorticoides, Insulina y AMPcíclico.
PPAR's Acción	Peroxisomal Proliferator Activator Receptor. Adipogénesis, Metabolismo de los Lípidos y Glucosa, la Función Inmune, el crecimiento y diferenciación celular. Obesidad, Diabetes, Enfermedad Cardiovascular y Cáncer.
PPAR's isoformas	PPAR α , PPAR δ , PPAR β 1, PPAR β/δ , NUC-1/FAAR, PPAR γ 1 y PPAR γ 2. PPARα: Hígado, Riñón, Corazón Tejido graso Pardo, Intestino PPARγ : tejido Adiposo, Intestino delgado, tejido linfático PPAR β/δ : Cualquiera parte
PPAR's	Su acción se manifiesta unido a otro receptor: Retinoide X o Farnesol X receptor . Ambos actúa en el núcleo como Factores de Transcripción. Los ligandos a estos factores de transcripción lo constituyen Ácidos grasos poli-insaturados (PUFA) Omega 3 y omega 6 junto a las Eicosanoides Estos receptores y factores de transcripción a la vez son activados por ácidos grasos poli-insaturados de 18 a 22 Cs (PUFA o AGPI) y sus productos que son los Eicosanoides. Otras moléculas como los Leucotrienos tipo B4 activan todas las isoformas.
Regulacion de los genes involucrados en metabolismo de los TAG	Regulada por Factores de transcripcion de la familia de los PPAR bajo la unión y activación de Ácidos grasos poli-insaturados de la dieta o derivados de las Prostaglandinas. Se forma un Heterodímeros con el Receptor Retinoide X del tipo PPAR/RXR que funciona como un “lipostat” celular
PPAR alfa	PPAR alfa (hígado) se une a los promotores de los genes que llevan a la activación del catabolismo de Ácidos Grasos (Aumento de la Beta-Oxidación y Oxidación Omega en microsomas) Antagonista: Fibratos ->Hipolipidemia
PPAR γ	Actúa en el tejido adiposo Estimula captación de Lípidos aumentando la actividad de LPL y la Adipogénesis y diferenciación de los adipositos Antagonista: Glitazonas PPAR γ + RXR + AGPI + Eicosanoides = Diferenciación de los Adipocitos, Metabolismo de los Lípidos y Sensibilidad a la Insulina PPAR gama activado por Ácidos grasos y Tiazoldinedionas (droga): sensibilidad a la insulina y adipogénesis.
PPAR delta	ubicado en todas parte se relaciona con la regulación de la termogénesis
Receptores	LXR – Receptor X del Hígado, relacionado a la expresión del transportador A1 de la proteína “ATP binding cassette” ABCA1 FXR – Receptor que une Farnesol. Regula la síntesis de las sales biliares y su transporte RXR – Receptor X retinoide Une ác Retinoico. Este último heterodimeriza con todos los receptores anteriores.
PPARγ2	Parece ser que dominios diferentes de PPARγ serían responsables del control de la adipogénesis y de la sensibilidad a insulina. El dominio dependiente de ligando extremo carboxílico: se asocia a adipogénesis En el extremo amino de PPARγ se distingue un dominio de activación independiente de ligando que es controlado por fosforilación. La mutación S114A que impide la fosforilación se vincula con la reducción en la sensibilidad a insulina. La mutación P115Q, presente en individuos obesos que no desarrollan diabetes, impide la fosforilación de PPARγ2 en la Ser 114.
Tejido adiposo endocrino	Adipocinas: implicadas en la génesis del Síndrome Metabólico. Modulan sensibilidad a la Insulina, homeostasis cardiovascular, inflamación y masa adiposa. Adiponectinas (ApN) y Omentina: sin regulación durante la obesisdad, adipocinas sobreproducidas. ApN, leptina y posiblemente visfatina son específicas de los adipositos, mientras que otras adipocinas pueden ser producidas por células no adiposas como los macrofagos.
Adipocitos y macrófagos	TNF-α, es secretado principalmente por Macrófagos y contribuye a la falta de regulación de las Adipocines en los Adipocitos. Los Adipocitos de las personas obesas producen gran cantidad de adipocinas en respuesta a TNF alfa. Esta hiperrespueta se encuentra mediada por el receptor TNF-α-receptor-1 (TNFR1) y la hiperactivación del Nuclear Factor- κB (NF-κB)
TNF alfa	Induce liberacion de adipocinas, lipólisis y liberación de Ácidos Grasos Libres. Los Acidos grasos saturados activan el receptor “toll-like receptor 4 (TLR4)/NF-κB “ en ambas vías de macrofagos y adipositos, de esta manera aumentan más la producción de TNF-α y otras adipocinas proinflamatorias. Algunas de estas adipocinas ejercen efectos quimo atrayentes en la unión a receptores específicos (CXCR and CCR) de los macrófagos conduciendo a su infiltración en el tejido adiposo de los obesos.
Control de la adipogénesis en la transcripcion	Diferenciación de los Preadipocitos promovida por distintas familias de de factores de Transcripción. CCAAT – proteína intensificadora de la unión como (CEBP) Beta y CEBP Delta, que se expresan primero, esto es seguido por el Peroxisomal Proliferator Activator Receptor Gama (PPAR Gama) para mantener la diferenciación . La Proteína denominada como Esterol Elemento de Respuesta 1c (también llamado Factor de diferenciación y determinación de los adipositos 1: (ADD1/SREBP1) puede aumentar la actividad transcripcional de la PPARGama. Estos factores inducen la expresión de genes que caracterizan el fenotipo del adipocito. La proteína Forkhead box C2 (FOXC2) también activa genes que estimulan la diferenciación del adipocito (C/EBPα, PPARγ, and ADD1/SREBP1).
Diferenciación del adiposito	CCAAT: (CEBP) Beta y CEBP Delta Promueven dif. PPAR Gama: Peroxisomal Proliferator ADD1/SREBP1: Activator Receptor Gama Mantener dif. Esterol Elemento de Respuesta 1c/Factor de diferenciación y determinación de los adipositos 1 + transc. de PPARgama FOXC2: Forkhead box C2 Activa genes que estimulan dif.
Resistencia a la Insulina	Aumenta TAG y APO B Bajas HDL Debido a aumento de AGL al hígado. Factor de riesgo: Aterosclerosis
Sobrenutricion o alimentación del Hígado	El exceso de metabolitos aumenta los niveles de Malonil-SCoA lo que disminuye la Beta Oxidación al inhibir a la CPT- 1 (Carnitina Palmitoil Transferasa) y a la vez se promueve la síntesis de novo de los ácidos grasos en el citoplasma donde se elongan e integran a Triglicéridos, al mismo tiempo se forman intermediarios de señalización como DAG y Ceramida. impone una carga anabólica extra sobre el Retículo Endoplásmico, lo que causa un mal plegamiento de las proteínas y activación de la Kinasa que requiere de Inositol (IRE1). Estos efectos colectivos convergen sobre una familia de Kinasas dependientes de Serina que al ser inducidas por estrés impiden la supresión de la Gluconeogénesis mediada por Insulina sobre PEPCK, estimulando a la vez síntesis de Lípidos e inhibiendo su oxidación
Sobrealimentación del músculo	Se promueve la β-oxidación sin un aumento coordinado del CTC. Resultado se acumulan en la Mitocondria compuestos intermediarios (Acil Carnitinas, ROS). Esta acumulación pudiera activar a las Kinasas dependientes de serina que impiden la señalización positiva de Insulina sobre la translocación y exhibición de Glut4 en la membrana citoplasmática. El ejercicio combate el estrés lipídico incrementando el flujo de CTC y acoplando el ligando adecuado a PPAR α / δ con PGC1 para la inducción de una actividad que remodele el patrón de conducta de las vías metabólicas. Por lo tanto el aumento de la actividad Mitocondrial recupera luego la sensibilidad a la Insulina
Hígado graso de origen no alcohólico	Falla el transporte de Glutation x acción de Tumor Necrosis Factor y FasL al interior de la Mitocondria Falla en mantener los niveles de Ca+2 en el interior del RE x SERCA (RE Ca+2 ATPasa) ante los elevados niveles de Colesterol. Apoptosis.
Resistencia a la insulina en hígado graso no alcohólico	El exceso de Colesterol -> Caveolas en Hígado graso no alcohólico -> Pérdida de la sensibilidad a la Insulina debido al ocultamiento de los receptores a esta.

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