Muerte celular

Muerte celular

APOPTOSIS
1. Papel importante en los organismos pluricelulares
  1. Desarrollo embrionario
  2. Algunos sistemas en el adulto: homeostasis
  3. Eliminación de las células (a veces enormes cantidades) con función transitoria durante etapas embrionarias o larvarias.
    1. Eliminación de células “indeseables” o peligrosas
      1. Mecanismo de regulación frente a la proliferación de células cuyo genoma puede estar dañado
2. Drosophila melanogaster
  1. Similitudes con C. elegans
    1. *Caspasas *Adaptadores * Supresores
  2. Aparecen
    1. *p53 *IAPs *Mitocondria
3. Receptores de muerte
  1. Fas
    1. Su ligando esta en membrana CD178. se trimeriza y crea cascada. Inicia con caspasa 8
  2. TRAIL
    1. Asociados a caspasa 2, se activa caspasa 8. Dependiente de la concentración de PKCK 2. Ttrail es ligando soluble
  3. Familia de TNF
    1. TNFR
      1. Inicia con caspasa8
        Se trimerizan, depende de la señalización sera inflamación, proliferación o muerte
4. Caspasas
  1. *Son cisteín proteasas específicas de aspartato (Cysteine ASpartate with ProteAses SpEcificity) *Se expresan como proenzimas (zimógenos)
    1. Se clasifican en caspasas iniciadoras, caspasas efectoras y caspasas inflamatorias.
    2. Pueden presentar 3 dominios
      1. C-terminal que es la subunidad pequeña (p10)
        Subunidad larga (p20) que contiene el centro activo
        Prodominio terminal (solo las caspasas iniciadoras)
    3. Se puede activar por tres vías
      1. Activación por otra caspasa
      2. Activación inducida por proximidad
      3. Asociación con una subunidad reguladora
5. Apoptosis dependiente de caspasas
  1. Vía extrínseca
    1. Formación de DISC
      1. Caspasa 8
        Fragmentación del DNA
    2. Empieza con señal soluble o pegada a la membrana, se da a travéz de los receptores de muerte
      1. Se trimeriza el receptor, los dominios de muerte atraen a proteína adaptadora
        se expresan dominios efectores de muerte, reconocen la pro-caspasa 8 (iniciadora)
        Caspasa 8
        Pro-caspasa 3 (efectora), se activa
        Activa
        Caspasa 6
        Rompe lamina
        Caspasa 7
        Rompe a los que ayudan a arreglar el DNA
        MUERTE
        Rompe a componentes del CK
  2. Vía intrínseca
    1. Empieza en
      1. Mitocondria
        Familia Bcl-2
        regula eventos mitocondriales aún en presencia de inhibidores de caspasas.
        Tres subfamilias
        Grupo I: Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-w, Mcl1, Bfl-1/A1, Bcl-B, Boo/Diva, NRH/NR-13
        Grupo II: Bax, Bak, Bok/Mtd
        Grupo III: Bid, Bik, Bad, Bim, Hrk, Puma, Noxa, Bmf, Blk, Bmf, Bnip3, Nix, Spike
        Bcl2 puede inhibir la apoptosis dependiente de caspasas y la necrosis por hipoxia
        Bax puede inducir la liberación de CitC y la muerte celular aún en levaduras que no tienen caspasas
        Se forman poros, sale citocromo c, XIAP (proteínas inhibidoras de apoptosis), SMAC Diablo (inhibidor de inhibidores)
        Se forma apoptosoma, caspasa 9 activa a caspasa 3
        de ahi se sigue, C6, C7, muerte
        Amplificación de la apoptosis
        Union de vía ext con intrínseca
        C8 también actúa sobre BID->tBID
        Promueve oligomerización de Bax y Bak
        MOMP
        Sale cito c y se liga con vía intrínseca
        Oligomerización de Bax y Bak
        Regulación de Apaf-1
        p53
        Se activa con daño al DNA, promueve que se reapare el DNA
        Si el DNA no se repara se lleva a apoptosis
CITOTOXICIDAD
1. Muerte por CTL, NK
  1. Vía secretora y no secretora (por que nunca se desgranula la célula)
2. Vía secretora
  1. Gránulos líticos
    1. Proteínas perturbadoras de membrana
      1. Perforina y Granulisina
    2. Serin-proteasas de gránulos
      1. Granzimas A, B, C, D, E, F, G, H, K y M
    3. Proteoglicanos
      1. Serglicina
    4. Inhibidores de perforina
      1. Calreticulina
    5. Enzimas lisosomales
      1. Catepsina C y Catepsina B
    6. Moléculas efetoras
      1. FasL y Posiblemente quimiocinas β
    7. Granzima B
      1. Provoca rompimiento de BID, se libera también endo G
        Endo G rompe al DNA
        Granzima C
        También libera endo G
    8. Granzima A
      1. Provoca que salga ROS
        Se activa Complejo SET
        Deja sola a la DNasa
        muerte independiente de caspasa
3. La cel citotoxica se acerca a la cél blanco, el centro organizador de microtubulos se acerca al SMAC, se fusionan granulos liticos con membrana celular, el contenido se queda en SMAC central, se forma el poro de la perforina
MUERTE INDEPENDIENTE DE CASPASAS
1. El AG
  1. Se puede acticvar
    1. Pro C2-C8-3-6-7
    2. Proteína GD3
      1. Activa metaloproteinasas
        Salen proteínas solubles del espacio intermembranal
        Salen factores inductores de apopotsis y activan a p53
        Se va directo a apoptosis
        Aumentan ROS
2. Lisosoma
  1. En la mitocondria, hay aumento de ROS, esto activa esfingomielina en lisosomas
    1. Ca2+ y proteínas mal dobladas en RE
      1. Se activa pro caspasa 12
        Activación de caspasa 12
        Se activa calpalina
        Se activa caspasa 3
        C6, C7
    2. que da lugar a ceramidas, estas ceramidas activan catepsina L
      1. que tiene como sustrato a BID->tBID
      2. tambien activan metaloproteinasas de matriz mitocondrial
        que provoca que salgan factor iniciador de apoptosis
        daño en el DNA
AUTOFAGIA
1. Macroautofagia o autofagia (No selectiva)
2. Autofagia selectiva
  1. Xenofagia: secuestra bacterias y virus
    1. Mitofagia:secuestra mitocondria
3. Microfagia
  1. Degradación de pequeñas cantidades de citoplasma que involucra a los lisosomas solamente
4. Fases
  1. Inicio
    1. Debido a la baja en nutrientes o por infección, se empieza a formar membrana (donadores de membrana) alrededor del organelo blanco o patógeno (fagóforo)
      1. La membrana se toma de memb plasmatica, AG, unión entre mito y RE, memb externa mitocondrial
  2. Alargamiento
    1. Se sintetizan lípidos, se forma autofagosoma
  3. Maduración
    1. Autofagosoma + lisosoma
  4. Regulación
    1. complejo de regulación mTOR
AICD
1. Activación inducida por muerte celular
  1. Se da en
    1. Lc
      1. HPK1 tiene dominio catalizador, fosforila a IKKb
        Queda libre NF-Kb y se transloca al núcleo
        Ya que prolifero el lc se elimina el dominio catalizador HPK1
        nos queda dominio regulador e impide activación de IKK
        No hay transcricpción de ningun gen y por lo tanto la cel muere
    2. MQ
      1. En los MQ activados por LPS, de los últimos genes que se transcriben es Nor77
        Promueve inanición
PARAPTOSIS
1. en cél del SNC que expresan M-CSF
  1. Muerte celular citoplásmica *Vacuolas más hinchazón de la mitocondria
    1. No fragmentación del DNA, no cuerpos apoptóticos, no condensación de la cromatina
NECROSIS
1. Aumento de Ca++ intracelular, se activa calpalina
  1. Rompimiento de gránulos lisosomales, liberación de calpaina
    1. Con ROS provoca rompimiento de membrana, se libera Endo G
      1. Liberación de cito C
NECROPTOSIS
1. Necrosis programada
  1. Empieza con transcripción de génes de senescencia o TNF, se une TRADD
    1. Se unen proteínas RIP, forman complejo citosólico
      1. Se atrae TRADD o FADD y atrae a C8 y la inhibe
        Una celula senescente sintetiza su propio TNF
        Se activan ceramidas, se rompen lisosomas
        se provoca necrosis
        Disminución de atp en la mitocondria
        muerte
CUERPOS APOPTÓTICOS
1. Reconocimiento
  1. a) Llevan marcadores que inhiben la actividad de la cel fagocítica
    1. los CA se pueden rodear de iC3b
      1. ACAMPs reconocidos por C1q, C1q reconocido por CD91
        se fagocita pero no se activa
  2. b) Por exposición de fosfatidil serina
    1. se asocia a prot adapatadoras y son reconocidas por receptores en cel fagociticas
  3. c) CA con prot unidoras a TSP1
    1. hace un puente entre las prot unidoras y las integrinas
  4. Tolerancia

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