Polimorfismo em genes alvo de drogas

Farmacodinâmica
1. efeitos bioquímicos e fisiológicos
2. relação concentração / efeito
3. Resposta clínica
  1. Toxicidade
  2. Eficácia
  3. Variações genéticas
    1. Atividade
    2. Expressão
    3. Sinalização
    4. Resposta fenotípica
      1. Metabolizador lento
      2. Metabolizador intermediário
      3. Metabolizador rápido
      4. Metabolizador ultra-rápido
      5. Farmacocinética
    5. Gene receptor alvo de drogas em Oncologia
      1. Superexpressão de receptores de superfície das células tumorais
        Crescimento de célular tumorais
        HER2/c-neu
        20% do câncer de mama metastático
        associado ao pior prognóstico
        Trastuzumab
        Anti corpo monoclonal
        Uso diminuiu progressão do HER2-positivo
        Bloqueio
        câncer de estômago
        HER1
        cabeça
        pescoço
        cólon
        reto
        Cetuximab, Panitumumab, Erlotinib e Gefitinib
        Anti corpo monoclonal
        Bloqueio
        Uso diminui progressão do câncer
    6. Gene receptor alvo de drogas em Cardiologia
      1. Receptor β1
        efeito benéfico em doença cardiovascular (antagonista)
        ADRB!
        Cromossomo 10q24-26
        SNP S496
        SNP R389
        maior redução de pressão no tratamento com metropolol
        melhoria fração ventrículo esquerdo com uso de carvedilol ou bucindolol
        Diferença étnica na frequência alélica (caucasianos e afro-americanos)
        associado a maior resposta a β-bloqueadores
        associado a tolerabilidade ao β-bloqueador na insuficiência cardíaca
        importante na determinação da pressão sanguínea
        piora insuficiência no início do tratamento
        aumenta demanda de O2 miocárdio
        diminui pressão na hipertensão
        insuficiência
        beta bloq. atenuam os efeitos prejudiciais do sistema nervoso simpático na progressão da insuficiência cardíaca
        Coração e rins
        Contração
        Renina plasmática
        Frequência cardíaca
    7. Gene receptor alvo de drogas em Psiquiatria
      1. receptores 5-hidroxitriptamina (5-HT)
        associação entre a resposta ao tratamento antidepressivo e o genótipo 5-HT
        estudos inconsistentes
        maioria das associações genéticas de alvo de drogas relacionaram-se à eficácia da droga
        Variação genética em DRD3
        codifica para receptor dopamina D3
        discinesia tardia
        tratamento prolongado com antipsicóticos
        DRS3 p.S9G
Alvos para ação dos fármacos
1. Receptor celular
  1. receptores β-adrenérgicos
2. Enzimas
  1. Vitamina K epóxido redutase
3. Proteínas de canal iônico
  1. Canais de sódio e potássio
4. Proteína de sinalização intracelular
Escolha de gene para resposta a fármaco
1. genes que codificam proteínas envolvidas na determinação da biodisponibilidade e resposta
  1. proteínas transportadoras
  2. enzimas de metabolização de drogas
  3. receptores
  4. enzimas
  5. canais de íon
  6. proteína de sinalização celular
  7. Genômica
    1. biomarcadores
    2. proteínas desconhecidas
    3. proteínas envolvidas na fisiopatologia da doença

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