20013662
Description
Mind Map by Maria delgado bayona, updated more than 1 year ago
|
Created by Maria delgado bayona
over 4 years ago
|
|
PSICOBIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN
- Síntomas de la depresión mayor y criterios de diagnóstico
- La DM se caracteriza por episodios en los
que las emociones y pensamientos
negativos coexisten con déficit cognitivo y
alteraciones en el apetito, la libido y el
sueño.
- incluye los siguientes síntomas:
- sentimientos de tristeza, desesperanza,
inutilidad y culpa; baja autoestima;
pensamientos negativos centrados en
el suicidio; déficit cognitivo afectando
la motivación, la atención selectiva, la
memoria episódica y de trabajo y una
menor capacidad de pensamientos
reflexivos; irritabilidad, disforia y
anhedonia
- Los síntomas neurovegetativos incluyen
menor o mayor apetito, fatiga y
alteraciones del ciclo vigilia-sueño. El
diagnóstico se establece cuando al
menos cinco de los anteriores síntomas
coexisten y persisten por lo menos
durante dos semanas
- sentimientos de tristeza, desesperanza,
inutilidad y culpa; baja autoestima;
pensamientos negativos centrados en
el suicidio; déficit cognitivo afectando
la motivación, la atención selectiva, la
memoria episódica y de trabajo y una
menor capacidad de pensamientos
reflexivos; irritabilidad, disforia y
anhedonia
- incluye los siguientes síntomas:
- La DM se caracteriza por episodios en los
que las emociones y pensamientos
negativos coexisten con déficit cognitivo y
alteraciones en el apetito, la libido y el
sueño.
- EpidemiologÍa y factores de riesgo
- Globalmente la prevalencia en la
mujer es mayor que en el hombre,
en una proporción de 2:1. Por
ejemplo, en México la prevalencia
en la población adulta es de 5.8%
en mujeres y 2.5% en hombres y
esta proporción se mantiene para
la DM con inicio temprano (2.4%
en mujeres y 1.0 % en hombres)
- El consenso actual es que la
DM se origina por la
interacción de factores
genéticos, epigenéticos y
ambientales que
eventualmente alteran la
bioquímica, la
citoarquitectura y la función
de áreas específicas del
cerebro.
- El consenso actual es que la
DM se origina por la
interacción de factores
genéticos, epigenéticos y
ambientales que
eventualmente alteran la
bioquímica, la
citoarquitectura y la función
de áreas específicas del
cerebro.
- Globalmente la prevalencia en la
mujer es mayor que en el hombre,
en una proporción de 2:1. Por
ejemplo, en México la prevalencia
en la población adulta es de 5.8%
en mujeres y 2.5% en hombres y
esta proporción se mantiene para
la DM con inicio temprano (2.4%
en mujeres y 1.0 % en hombres)
- Cambios anatómicos y metabólicos en el
cerebro de individuos con DM
- La heterogénea
sintomatología de la DM
sugiere la participación de
distintas áreas cerebrales.
Por su parte, las áreas
orbitofrontal y medial de la
CPF, al participar en la
regulación de la experiencia
emocional, contribuirían al
componente afectivo del
síndrome.
- La heterogénea
sintomatología de la DM
sugiere la participación de
distintas áreas cerebrales.
Por su parte, las áreas
orbitofrontal y medial de la
CPF, al participar en la
regulación de la experiencia
emocional, contribuirían al
componente afectivo del
síndrome.
- Cambios en el volumen
cortical y subcortical: estudios
con RM
- Uno de los cambios
estructurales es la reducción
del hipocampo.15-19 El
decremento promedio es del
8-10%, siendo el cambio
tanto bilateral como sólo en
uno de los hemisferios
- En este estudio los
pacientes con
esquizofrenia no
mostraron variación de la
densidad celular,
sugiriendo que la menor
densidad glíal es una
anormalidad relacionada
con la DM y otros
síndromes afectivos.
- En este estudio los
pacientes con
esquizofrenia no
mostraron variación de la
densidad celular,
sugiriendo que la menor
densidad glíal es una
anormalidad relacionada
con la DM y otros
síndromes afectivos.
- Uno de los cambios
estructurales es la reducción
del hipocampo.15-19 El
decremento promedio es del
8-10%, siendo el cambio
tanto bilateral como sólo en
uno de los hemisferios
- Cambios funcionales en la DM: estudios con PET
- Es muy probable que esta
hiperactividad contribuye a la
conducta depresiva porque:
- 1. cuando a individuos sanos se
les provoca un sentimiento de
profunda tristeza también
aumenta la actividad de Cg25,
- 2. los fármacos
antidepresivos reducen
el hiper-metabolismo de
Cg25 o de otras áreas de
la CPF, tanto en
individuos con DM
como en pacientes
depresivos con
enfermedad de
Parkinson,16,31-34
- 3. la estimulación
eléctrica de Cg25
revierte la
sintomatología
depresiva.35,36
- 1. cuando a individuos sanos se
les provoca un sentimiento de
profunda tristeza también
aumenta la actividad de Cg25,
- Es muy probable que esta
hiperactividad contribuye a la
conducta depresiva porque:
- Neurobiología de la depresión mayor
- Esta hipótesis es el marco conceptual
predominante que aborda la fisiopatología
de la DM y establece que el síndrome se
origina por la menor disponibilidad de
monoaminas en el cerebro, principalmente
de 5-HT y noradrenalina (NA).
- En una muestra de pacientes con
DM se encontró una menor
densidad del transportador
respecto a los sujetos control.43
Se postula que este cambio es
resultado de la menor
biodisponibilidad de la NA en la
sinapsis, lo que es plausible
considerando que la mayor
expresión de la MAO-A en el
mesencéfalo39 estaría
incrementando la degradación
enzimática de la NA
- La hipótesis
neurotrófica.
- Esta hipótesis propone
que la DM también se debe
a la atrofia neuronal
producto de la menor
expresión del factor de
crecimiento derivado del
cerebro (BDNF).
- Esta hipótesis propone
que la DM también se debe
a la atrofia neuronal
producto de la menor
expresión del factor de
crecimiento derivado del
cerebro (BDNF).
- En una muestra de pacientes con
DM se encontró una menor
densidad del transportador
respecto a los sujetos control.43
Se postula que este cambio es
resultado de la menor
biodisponibilidad de la NA en la
sinapsis, lo que es plausible
considerando que la mayor
expresión de la MAO-A en el
mesencéfalo39 estaría
incrementando la degradación
enzimática de la NA
- Esta hipótesis es el marco conceptual
predominante que aborda la fisiopatología
de la DM y establece que el síndrome se
origina por la menor disponibilidad de
monoaminas en el cerebro, principalmente
de 5-HT y noradrenalina (NA).
- Receptores y rutas de
señalización alteradas en la DM
- A continuación se discute la posible
relevancia fisiopatológica del
receptor 5-HT1A, un receptor que
señaliza vía la familia Gi de las
proteínas G, ya que dependiendo de
su densidad y localización pre- o
post-sináptica tiene un impacto
diferencial en el déficit de la
transmisión serotoninérgica.
- A) Auto-receptor 5-HT1A El polimorfismo
C(-1019)G en el promotor del gen del
receptor 5-HT1A revela otro mecanismo
fisiopatológico de la DM. Este cambio de
nucleótido provoca su transcripción
diferencial en el SNC, pues los portadores
del alelo G tienen mayor densidad del
receptor en el rafé dorsal (RD) y mayor
asociación con la DM
- B) Receptor post-sináptico 5-HT1A Estudios
con PET en pacientes no tratados con
antidepresivos revelan consistentemente
una menor densidad del receptor 5-HT1A
en la CPF, el hipocampo y la
amígdala.66-69 Este cambio molecular
también ocurre en la CCA tanto de
pacientes cuyo diagnóstico es algún
síndrome de ansiedad, como en aquellos
que padecen ansiedad y depresión.70,71
Esto es de esperarse porque la
co-morbilidad entre la ansiedad y la
depresión es la regla
- C) Receptores 5-HT2 Los subtipos de
receptor 5-HT2 que se expresan con mayor
abundancia en el cerebro son el 5-HT2A y el
5-HT2C. El 5-HT2A se expresa en el sistema
límbico y la CPF, sin embargo la evidencia
sobre el sentido en que cambia su densidad
en la DM es controversial ya que se
reportan tanto un aumento como una
disminución, o incluso sin cambio
- D) Receptores a la NA Como ya se mencionó,
pacientes con DM sin prescripción o sin trazos
de antidepresivos al momento del deceso,
revelan un aumento robusto en la densidad
del receptor α2-adrenérgico en el LC.44 En el
RD la densidad de este receptor no cambia,
descartando que su aumento en el LC sea
una respuesta compensatoria al déficit
noradrenérgico.
- A) Auto-receptor 5-HT1A El polimorfismo
C(-1019)G en el promotor del gen del
receptor 5-HT1A revela otro mecanismo
fisiopatológico de la DM. Este cambio de
nucleótido provoca su transcripción
diferencial en el SNC, pues los portadores
del alelo G tienen mayor densidad del
receptor en el rafé dorsal (RD) y mayor
asociación con la DM
- A continuación se discute la posible
relevancia fisiopatológica del
receptor 5-HT1A, un receptor que
señaliza vía la familia Gi de las
proteínas G, ya que dependiendo de
su densidad y localización pre- o
post-sináptica tiene un impacto
diferencial en el déficit de la
transmisión serotoninérgica.
- Tratamiento de la DM y el
mecanismo de acción de los
fármacos antidepresivos
- Los fármacos
antidepresivos son
la primera elección
terapéutica,87,88
sin embargo, su
eficacia es limitada
ya que en
promedio la tercera
parte de los
pacientes no
responden a él.7
- Los fármacos
antidepresivos son
la primera elección
terapéutica,87,88
sin embargo, su
eficacia es limitada
ya que en
promedio la tercera
parte de los
pacientes no
responden a él.7
- El desfase entre la acción
farmacológica y terapéutica
de los antidepresivos
- Al respecto se postula que los
antidepresivos inducen adaptaciones
moleculares de mayor latencia y
duración que están más relacionadas
con su acción terapéutica. Se han
logrado avances en esta dirección
inyectando crónicamente (durante 2 a 3
semanas) en el roedor dosis
terapéuticas del fármaco
- A) Efecto sobre la vía del AMP
- Hay suficiente evidencia de que en la
DM la vía AMPc/ proteína cinasa A
(PKA)89,90 es disfuncional, al igual
que los procesos de plasticidad
sináptica y celular dependientes del
AMPc, como la potenciación
postetánica a largo plazo, el
crecimiento de neuritas, la
sinaptogénesis o la neurogénesis
- Hay suficiente evidencia de que en la
DM la vía AMPc/ proteína cinasa A
(PKA)89,90 es disfuncional, al igual
que los procesos de plasticidad
sináptica y celular dependientes del
AMPc, como la potenciación
postetánica a largo plazo, el
crecimiento de neuritas, la
sinaptogénesis o la neurogénesis
- B) Efecto sobre la
expresión de las
proteínas G
- Las proteínas G heterotriméricas (Gαβγ) son las
moléculas que primero se consideraron como
posibles blancos moleculares de los antidepresivos.
Esto es porque la 5-HT y NA estimulan a los
receptores acoplados a estos transductores de
información, con la excepción del 5-HT3. La mayor
parte de los estudios publicados fueron hechos con
las técnicas de western blot o ELISA
- Las proteínas G heterotriméricas (Gαβγ) son las
moléculas que primero se consideraron como
posibles blancos moleculares de los antidepresivos.
Esto es porque la 5-HT y NA estimulan a los
receptores acoplados a estos transductores de
información, con la excepción del 5-HT3. La mayor
parte de los estudios publicados fueron hechos con
las técnicas de western blot o ELISA
- C) Efecto sobre la
glicógeno sintasa
cinasa 3β (GSK-3)
- El interés por la proteína pro-apoptósica GSK-3
como blanco de los antidepresivos surge de
varios hallazgos: a) se conoce que el litio, un ión
con propiedad antimaniaca, es un inhibidor de
esta enzima,103 al impedir su interacción con el
complejo β-arrestina-fosfatasa2A-Akt;104 b) la
mayor actividad de GSK-3 está asociada a
alteraciones en la plasticidad neuronal, la
estructura y la sobrevivencia celular; c) estudios
post-mortem revelan un aumento de la
actividad de GSK-3 en la CPF de individuos con
DM105 y d) la activación del receptor 5-HT1A
resulta en la fosforilación e inhibición de GSK3,
en el hipocampo y la corteza del ratón
- El interés por la proteína pro-apoptósica GSK-3
como blanco de los antidepresivos surge de
varios hallazgos: a) se conoce que el litio, un ión
con propiedad antimaniaca, es un inhibidor de
esta enzima,103 al impedir su interacción con el
complejo β-arrestina-fosfatasa2A-Akt;104 b) la
mayor actividad de GSK-3 está asociada a
alteraciones en la plasticidad neuronal, la
estructura y la sobrevivencia celular; c) estudios
post-mortem revelan un aumento de la
actividad de GSK-3 en la CPF de individuos con
DM105 y d) la activación del receptor 5-HT1A
resulta en la fosforilación e inhibición de GSK3,
en el hipocampo y la corteza del ratón
- D) Efectos epigenéticos
- Recientemente la epigenética ha aportado
un conocimiento adicional sobre la
patogénesis de la DM y el mecanismo de
acción de los antidepresivos.107 En este
enfoque se le atribuye al estrés crónico un
papel relevante en la interacción del
medioambiente con la carga génica del
individuo, siendo la acetilación (activador
de la expresión) y/o la metilación (inhibidor
de la expresión) de las histonas el
mecanismo molecular por el cual el estrés
modifica el patrón de expresión génica
- Recientemente la epigenética ha aportado
un conocimiento adicional sobre la
patogénesis de la DM y el mecanismo de
acción de los antidepresivos.107 En este
enfoque se le atribuye al estrés crónico un
papel relevante en la interacción del
medioambiente con la carga génica del
individuo, siendo la acetilación (activador
de la expresión) y/o la metilación (inhibidor
de la expresión) de las histonas el
mecanismo molecular por el cual el estrés
modifica el patrón de expresión génica
- E) Otros blancos moleculares
- Otra proteína cuya expresión es inhibida por la
imipramina es la proteína p21.112 Esta proteína es
un inhibidor de las cinasas dependientes de ciclinas
y, por ende, regula la proliferación celular. Se postula
que la inhibición de la expresión de p21 es parte del
mecanismo mediante el cual los antidepresivos
estimulan la neurogénesis en el hipocampo.1
- Otro blanco molecular de los antidepresivos es la proteína p11.
Esta molécula de señalización interacciona con los receptores
5-HT1B y 5-HT4, y su expresión está reducida en la CCA y NAc de
pacientes con DM.114 En el roedor, la fluoxetina, la imipramina y
la tranilcipromina, pero no el NSRI desipramina, estimulan la
expresión de p11 en la corteza frontal y el hipocampo.
- Otra proteína cuya expresión es inhibida por la
imipramina es la proteína p21.112 Esta proteína es
un inhibidor de las cinasas dependientes de ciclinas
y, por ende, regula la proliferación celular. Se postula
que la inhibición de la expresión de p21 es parte del
mecanismo mediante el cual los antidepresivos
estimulan la neurogénesis en el hipocampo.1
- A) Efecto sobre la vía del AMP
- Al respecto se postula que los
antidepresivos inducen adaptaciones
moleculares de mayor latencia y
duración que están más relacionadas
con su acción terapéutica. Se han
logrado avances en esta dirección
inyectando crónicamente (durante 2 a 3
semanas) en el roedor dosis
terapéuticas del fármaco
- CONCLUSIÓN
- La menor densidad postsináptica del receptor 5-HT1A
también es un mecanismo fisiopatológico relevante
porque su acción inhibitoria sobre la excitabilidad
neuronal es consistente con el hipermetabolismo del área
Cg25 y la amígdala. Estos cambios metabólicos pueden
revelar la disfunción de los circuitos intra-corticales y
límbico-corticales (figura 2). En este contexto, se sug
- La menor densidad postsináptica del receptor 5-HT1A
también es un mecanismo fisiopatológico relevante
porque su acción inhibitoria sobre la excitabilidad
neuronal es consistente con el hipermetabolismo del área
Cg25 y la amígdala. Estos cambios metabólicos pueden
revelar la disfunción de los circuitos intra-corticales y
límbico-corticales (figura 2). En este contexto, se sug
Want to create your own Mind Maps for free with GoConqr? Learn more.