Diferencias sexuales y
la neurobiología de los
trastornos afectivos.
Efectos
Hormonales
Hormonas
Reproductivas
Dan forma al cerebro y
a las sensibilidades
posteriores
Exposición del
cerebro a los
esteroides
influye en las
capacidades
conductuales
Exposición del
ratón a la
testosterona
aumenta
estradiol
Comportamientos
“Masculinos”
posteriores
Esteroides
sexuales
Regulan
muchos
procesos,
involucrados
en la
regulación del
desarrollo
funcional del
cerebro
Diferencias
programadas
en la
estructura
se manifiesta en
múltiples niveles
de función
fisiológica
fuente importante
de inferencia sobre
los esteroides
gonadales
función y
comportamiento del
cerebro humano
Efectos
agudos/
Activativos
Hormonas
reproductiva
regulan todos los
elementos de la
función neuronal
Señalización intracelular, la
transcripción, la
modificación epigenética de
la transcripción y la
traducción
receptores de
esteroides
molécula de
señalización más
antigua
Punto de convergencia de
múltiples vías de señalización
intracelular
Esteroides reproductivos
Modulan la
actividad
neuronal
Estructura
Neural
cambio en el
citoesqueleto celular
aparición aguda de
nuevas espinas
sinápticas
permanentes, si se
sigue con una
despolarización
dependiente de la
actividad
Excitabilidad
neural
La privación
de E2 a largo
plazo
Las neuronas CA1 muestran
excitabilidad intrínseca disminuida
pérdida de sensibilidad a los efectos
reguladores agudos inmediatos de E2
Regulación de la
función de las
células neurales
La regulación hormonal de las concentraciones
de membrana de los neurotransmisores
canónicos influye en el alcance y el equilibrio /
naturaleza de la señalización celular.
Esteroides
reproductivos (E2)
regula la transducción de señales a través de
efectos directos sobre la proteína quinasa
regula la expresión
genética
respuesta al
estrógeno del ADN
regula las tres ARN
polimerasas
influye en transcripción general,
micro ARN, ARN ribosómico e
incluso ARN de transferencia.
Regula positivamente
todo el aparato
biosintético de
proteínas.
Puede alterar el equilibrio entre
los tractos dopaminérgicos en
ratones hembra
mediante la unión a la proteína
activadora 1 (AP1), la especificidad de
la proteína 1 (SP1) y el factor nuclear
(NF) -κB, lo que permite regulación de
genes sin ERE
Estos efectos están mediados, al menos en
parte, por los efectos de señalización rápida
de E2 (p. Ej., ERK, PI3K), que conducen, por
ejemplo, a un aumento de la actividad de la
histona acetiltransferasa y a la acetilación de
H3 (no H4) y genes diana, disminución de
HDAC2 (pero no HDAC3 ) niveles y DNMT3b
aumentado (pero no DNMT1) [109]. Estos
efectos en el hipocampo mediante la
formación de la memoria a largo plazo.
Regulación de
la
transmisión
neural
evidencia de estudios en animales y algunos
estudios en humanos documentan las acciones
generalizadas de los esteroides sexuales
Acciones de los
esteroides sexuales
Afecta aspectos de la fisiología
del neurotransmisor
E2 (y progesterona) regulan múltiples aspectos de la
función dopaminérgica, afectando la síntesis,
liberación y metabolismo de la dopamina
Efectos de E2 sobre la función
dopaminérgica varía de forma
específica de la región del
cerebro
Al modular la función de la dopamina en el cuerpo estriado, el núcleo
accumbens y la corteza prefrontal (PFC), los esteroides sexuales pueden
afectar la recompensa y la función de la red de memoria de trabajo.
Regulación
del Circuito
cambios reproductivos dependientes de
hormonas en la función celular conducen a
cambios tanto estructurales como
funcionales en los circuitos neurales.
E2 aumenta la transcripción génica inmediata / temprana, actúa a través de mGLUR1 para inducir la
remodelación dendrítica y altera el tráfico de receptores AMPA y LTP, modificando así tanto la
morfología / estructura neuronal como la conectividad
Efectos neurorreguladores tanto deE2 como
progesterona en la memoria de trabajo
los esteroides ováricos tienen el potencial de modular
muchas de las redes cerebrales funcionales que subyacen a
las alteraciones en el estado afectivo
Efectos del
Cromosoma sexual
Cromosoma
sexual y
esteroides
influyentes en el desarrollo del cerebro
Gen Sry
influye en la respuesta neuronal,
desarrollo de los testículos y la
exposición a la testosterona
Cromosomas X e Y contienen múltiples
genes relevantes para el desarrollo del
cerebro
Los hombres solo tienen un cromosoma X (de la madre)
mientras que la mujer tiene una copia materna y
paterna de cada gen en relación con X Genes bi-alelicos
Los efectos de los cromosomas sexuales en los tejidos no cerebrales también pueden contribuir
potencialmente al desarrollo cerebral alterado y al riesgo de enfermedades específicas del sexo.
El potencial impacto fisiológico generalizado de los diferentes cromosomas sexuales y la dosificación
de genes se destaca por las observaciones de que los genes funcionan en redes, y las alteraciones en
la expresión de incluso un solo gen pueden alterar la función de esa red.
genes
mitocondriales
se transmiten de la madre.
La función de los genes mitocondriales puede no
optimizarse en los hombres habiendo un mayor riesgo de
enfermedad.
algunos de ADN mitocondrial contiene EREs funcionales, y desde ER-β puede
ser importado a la mitocondria, es posible que los esteroides sexuales
también pueden regular gen mitocondrial function
Efectos
ambientales
Las mujeres están sujetas a respuestas ambientales muy diferentes que los hombres,
con muchos de los efectos resultantes como consecuencia del desarrollo cerebral. Las
secuelas traumáticas relacionadas con el sexo, por ejemplo, son duraderas y profundas,
alterando (al menos) la respuesta cognitiva, conductual y fisiológica a los estresores
posteriores.
Los estímulos ambientales (Estresores) pueden procesarse de forma dependiente del sexo.
Las diferencias relacionadas con el sexo en los órganos periféricos (La función hepática)
pueden exponer al cerebro a un "ambiente" diferente.
La unidad materno-placentaria-fetal contribuye al desarrollo fetal de varias maneras, incluida la
concentración de concentraciones neuronales de serotonina en el cerebro fetal humano y de ratón.
El sexo puede seleccionar un entorno diferente
que afecte el riesgo posterior.
¿Hay diferencias
de sexo en el
cerebro?
Estructura
Se han demostrado consistentemente pocas diferencias sexuales
robustas en humanos.
Las inconsistencias en las evaluaciones estructurales del cerebro a nivel humano
probablemente reflejan una variedad de complejidades metodológicas y señalan la
necesidad de investigación adicional para resolver estos problemas e identificar
hallazgos significativos y generalizables.
Muchas de estas diferencias sexuales surgen durante la
adolescencia, y algunos estudios sugieren un papel regulador
crítico de los andrógenos y el receptor de andrógenos en las
trayectorias de desarrollo de estas diferencias.
Actividad celular / diferencias
de señalización
Se han observado múltiples diferencias sexuales en la
señalización celular y se atribuyen tanto a la programación
relacionada con el sexo como a los efectos hormonales
agudos.
Además de las sensibilidades organizadas dependientes del sexo, muchas
diferencias sexuales en la señalización neural reflejan una exposición
diferencial a los efectos agudos y reguladores de los esteroides
reproductivos.
La demostración de que muchas diferencias sexuales observadas en
la expresión génica dependen de la exposición de los adultos a la
testosterona en los hombres, pero son independientes de las
hormonas ováricas adultas en las mujeres.
Diferencias de red
La existencia de efectos relacionados con el sexo y las hormonas en la
conectividad estructural de la región cerebral y la activación proporcionan
una base para inferir el procesamiento diferencial de la red entre sexos.
¿Existen diferencias de sexo en los
sustratos de la regulación del afecto?
Muchos sistemas y procesos fisiológicos han sido implicados como contribuyentes a
la etiopatogenia de la depresión.
Neuroplasticidad, eje de estrés, función inmune y
regulación de redes neuronales y genéticas.
Se han observado diferencias relacionadas con el sexo,
así como la modulación reproductiva relacionada con los
esteroides en cada uno de estos procesos.
Neurotransmisión
Los efectos de los esteroides reproductivos sobre la neurotransmisión son profundos y
afectan todos los niveles de función, incluida la síntesis y el metabolismo de los
neurotransmisores, la síntesis y el tráfico de receptores y la transducción de señales.
Neuroplasticidad
Las alteraciones en la neuroplasticidad, incluida la neurogénesis, la muerte celular y la
remodelación sináptica, son algunos de los procesos fundamentales que subyacen en el
desarrollo de las diferencias sexuales en el cerebro.
Los esteroides sexuales regulan de manera diferencial muchas de las moléculas
involucradas en la neuroplasticidad.
Se han informado diferencias de sexo en los mecanismos de
neuroplasticidad, particularmente en el hipocampo, una región
cerebral implicada en la desregulación afectiva.
Existe considerable evidencia de que los esteroides reproductivos modulan
los procesos neuroplásticos implicados en la depresión y / o la respuesta
antidepresiva.
Los esteroides gonadales también pueden modular la supervivencia celular a través
de los efectos sobre las proteínas de supervivencia celular, vías de señalización,
regulación intracelular del calcio, metabolismo de la proteína precursora amiloide,
o mediante la mejora de las vías respiratorias mitocondriales.
El daño del estrés oxidativo a las mitocondrias promueve la apoptosis y la muerte celular, y
se han descrito neuroprotecciones dependientes e independientes del receptor de
estrógenos a nivel de las mitocondrias.
Podría mejorar la eficiencia respiratoria mitocondrial al inducir directamente la
actividad transcripcional en el ADN mitocondrial y prevenir los radicales libres de
oxígeno que se cree que afectan negativamente a la energía mitocondrial en la
depresión.