Diferencias sexuales y la neurobiología de los trastornos afectivos.

Diferencias sexuales y la neurobiología de los trastornos afectivos.

1. Efectos Hormonales

   • Hormonas Reproductivas
     • Dan forma al cerebro y a las sensibilidades posteriores
   • Exposición del cerebro a los esteroides
     • influye en las capacidades conductuales
   • Exposición del ratón a la testosterona
     • aumenta estradiol
       • Comportamientos “Masculinos” posteriores
   • Esteroides sexuales
     • Regulan muchos procesos, involucrados en la regulación del desarrollo funcional del cerebro
   • Diferencias programadas en la estructura
     • se manifiesta en múltiples niveles de función fisiológica
     • fuente importante de inferencia sobre los esteroides gonadales
     • función y comportamiento del cerebro humano

2. Efectos agudos/ Activativos

   • Hormonas reproductiva
     • regulan todos los elementos de la función neuronal
       • Señalización intracelular, la transcripción, la modificación epigenética de la transcripción y la traducción
   • receptores de esteroides
     • molécula de señalización más antigua
       • Punto de convergencia de múltiples vías de señalización intracelular
   • Esteroides reproductivos
     • Modulan la actividad neuronal

3. Estructura Neural

   • cambio en el citoesqueleto celular
     • aparición aguda de nuevas espinas sinápticas
       • permanentes, si se sigue con una despolarización dependiente de la actividad

4. Excitabilidad neural

   • La privación de E2 a largo plazo
     • Las neuronas CA1 muestran excitabilidad intrínseca disminuida
       • pérdida de sensibilidad a los efectos reguladores agudos inmediatos de E2

5. Regulación de la función de las células neurales

   • La regulación hormonal de las concentraciones de membrana de los neurotransmisores canónicos influye en el alcance y el equilibrio / naturaleza de la señalización celular.
   • Esteroides reproductivos (E2)
     • regula la transducción de señales a través de efectos directos sobre la proteína quinasa
     • regula la expresión genética
       • respuesta al estrógeno del ADN
     • regula las tres ARN polimerasas
       • influye en transcripción general, micro ARN, ARN ribosómico e incluso ARN de transferencia.
     • Regula positivamente todo el aparato biosintético de proteínas.
     • Puede alterar el equilibrio entre los tractos dopaminérgicos en ratones hembra
   • mediante la unión a la proteína activadora 1 (AP1), la especificidad de la proteína 1 (SP1) y el factor nuclear (NF) -κB, lo que permite regulación de genes sin ERE
   • Estos efectos están mediados, al menos en parte, por los efectos de señalización rápida de E2 (p. Ej., ERK, PI3K), que conducen, por ejemplo, a un aumento de la actividad de la histona acetiltransferasa y a la acetilación de H3 (no H4) y genes diana, disminución de HDAC2 (pero no HDAC3 ) niveles y DNMT3b aumentado (pero no DNMT1) [109]. Estos efectos en el hipocampo mediante la formación de la memoria a largo plazo.

6. Regulación de la transmisión neural

   • evidencia de estudios en animales y algunos estudios en humanos documentan las acciones generalizadas de los esteroides sexuales
   • Acciones de los esteroides sexuales
     • Afecta aspectos de la fisiología del neurotransmisor
       • E2 (y progesterona) regulan múltiples aspectos de la función dopaminérgica, afectando la síntesis, liberación y metabolismo de la dopamina
   • Efectos de E2 sobre la función dopaminérgica varía de forma específica de la región del cerebro
   • Al modular la función de la dopamina en el cuerpo estriado, el núcleo accumbens y la corteza prefrontal (PFC), los esteroides sexuales pueden afectar la recompensa y la función de la red de memoria de trabajo.

7. Regulación del Circuito

   • cambios reproductivos dependientes de hormonas en la función celular conducen a cambios tanto estructurales como funcionales en los circuitos neurales.
   • E2 aumenta la transcripción génica inmediata / temprana, actúa a través de mGLUR1 para inducir la remodelación dendrítica y altera el tráfico de receptores AMPA y LTP, modificando así tanto la morfología / estructura neuronal como la conectividad
   • Efectos neurorreguladores tanto deE2 como progesterona en la memoria de trabajo
   • los esteroides ováricos tienen el potencial de modular muchas de las redes cerebrales funcionales que subyacen a las alteraciones en el estado afectivo

8. Efectos del Cromosoma sexual

   • Cromosoma sexual y esteroides
     • influyentes en el desarrollo del cerebro
   • Gen Sry
     • influye en la respuesta neuronal, desarrollo de los testículos y la exposición a la testosterona
   • Cromosomas X e Y contienen múltiples genes relevantes para el desarrollo del cerebro
   • Los hombres solo tienen un cromosoma X (de la madre) mientras que la mujer tiene una copia materna y paterna de cada gen en relación con X Genes bi-alelicos
   • Los efectos de los cromosomas sexuales en los tejidos no cerebrales también pueden contribuir potencialmente al desarrollo cerebral alterado y al riesgo de enfermedades específicas del sexo.
   • El potencial impacto fisiológico generalizado de los diferentes cromosomas sexuales y la dosificación de genes se destaca por las observaciones de que los genes funcionan en redes, y las alteraciones en la expresión de incluso un solo gen pueden alterar la función de esa red.
   • genes mitocondriales
     • se transmiten de la madre.
     • La función de los genes mitocondriales puede no optimizarse en los hombres habiendo un mayor riesgo de enfermedad.
   • algunos de ADN mitocondrial contiene EREs funcionales, y desde ER-β puede ser importado a la mitocondria, es posible que los esteroides sexuales también pueden regular gen mitocondrial function

9. Efectos ambientales

   • Las mujeres están sujetas a respuestas ambientales muy diferentes que los hombres, con muchos de los efectos resultantes como consecuencia del desarrollo cerebral. Las secuelas traumáticas relacionadas con el sexo, por ejemplo, son duraderas y profundas, alterando (al menos) la respuesta cognitiva, conductual y fisiológica a los estresores posteriores.
   • Los estímulos ambientales (Estresores) pueden procesarse de forma dependiente del sexo.
   • Las diferencias relacionadas con el sexo en los órganos periféricos (La función hepática) pueden exponer al cerebro a un "ambiente" diferente.
   • La unidad materno-placentaria-fetal contribuye al desarrollo fetal de varias maneras, incluida la concentración de concentraciones neuronales de serotonina en el cerebro fetal humano y de ratón.
   • El sexo puede seleccionar un entorno diferente que afecte el riesgo posterior.

10. ¿Hay diferencias de sexo en el cerebro?

    • Estructura
      • Se han demostrado consistentemente pocas diferencias sexuales robustas en humanos.
      • Las inconsistencias en las evaluaciones estructurales del cerebro a nivel humano probablemente reflejan una variedad de complejidades metodológicas y señalan la necesidad de investigación adicional para resolver estos problemas e identificar hallazgos significativos y generalizables.
      • Muchas de estas diferencias sexuales surgen durante la adolescencia, y algunos estudios sugieren un papel regulador crítico de los andrógenos y el receptor de andrógenos en las trayectorias de desarrollo de estas diferencias.
    • Actividad celular / diferencias de señalización
      • Se han observado múltiples diferencias sexuales en la señalización celular y se atribuyen tanto a la programación relacionada con el sexo como a los efectos hormonales agudos.
      • Además de las sensibilidades organizadas dependientes del sexo, muchas diferencias sexuales en la señalización neural reflejan una exposición diferencial a los efectos agudos y reguladores de los esteroides reproductivos.
      • La demostración de que muchas diferencias sexuales observadas en la expresión génica dependen de la exposición de los adultos a la testosterona en los hombres, pero son independientes de las hormonas ováricas adultas en las mujeres.
    • Diferencias de red
      • La existencia de efectos relacionados con el sexo y las hormonas en la conectividad estructural de la región cerebral y la activación proporcionan una base para inferir el procesamiento diferencial de la red entre sexos.
    • ¿Existen diferencias de sexo en los sustratos de la regulación del afecto?
      • Muchos sistemas y procesos fisiológicos han sido implicados como contribuyentes a la etiopatogenia de la depresión.
      • Neuroplasticidad, eje de estrés, función inmune y regulación de redes neuronales y genéticas.
      • Se han observado diferencias relacionadas con el sexo, así como la modulación reproductiva relacionada con los esteroides en cada uno de estos procesos.
    • Neurotransmisión
      • Los efectos de los esteroides reproductivos sobre la neurotransmisión son profundos y afectan todos los niveles de función, incluida la síntesis y el metabolismo de los neurotransmisores, la síntesis y el tráfico de receptores y la transducción de señales.
    • Neuroplasticidad
      • Las alteraciones en la neuroplasticidad, incluida la neurogénesis, la muerte celular y la remodelación sináptica, son algunos de los procesos fundamentales que subyacen en el desarrollo de las diferencias sexuales en el cerebro.
      • Los esteroides sexuales regulan de manera diferencial muchas de las moléculas involucradas en la neuroplasticidad.
      • Se han informado diferencias de sexo en los mecanismos de neuroplasticidad, particularmente en el hipocampo, una región cerebral implicada en la desregulación afectiva.
      • Existe considerable evidencia de que los esteroides reproductivos modulan los procesos neuroplásticos implicados en la depresión y / o la respuesta antidepresiva.
      • Los esteroides gonadales también pueden modular la supervivencia celular a través de los efectos sobre las proteínas de supervivencia celular, vías de señalización, regulación intracelular del calcio, metabolismo de la proteína precursora amiloide, o mediante la mejora de las vías respiratorias mitocondriales.
      • El daño del estrés oxidativo a las mitocondrias promueve la apoptosis y la muerte celular, y se han descrito neuroprotecciones dependientes e independientes del receptor de estrógenos a nivel de las mitocondrias.
      • Podría mejorar la eficiencia respiratoria mitocondrial al inducir directamente la actividad transcripcional en el ADN mitocondrial y prevenir los radicales libres de oxígeno que se cree que afectan negativamente a la energía mitocondrial en la depresión.