hemoglobinopatias

mutaciones
1. perdida de funcion de la proteina
  1. alteracion de la secuencia codificante, reguladora
    1. sustitucion nucleotidos
    2. deleciones
    3. inserciones
    4. reordenamiento
2. ganancia de funcion de la proteina
  1. aumento de funcion, aumento en la cantidad
    1. mutacion de promotor
    2. mutacion de el potenciador
    3. aumento en la dosis genica
3. adquisición de una nueva propiedad por la proteina
  1. cambio en la secuencia de aminoacidos
    1. confiere una nuevo propiedad a la proteina ej. hemoglobina falciforme
4. expresion heterocronica y ectopica
  1. mutaciones en elementos reguladores
    1. persistencia hereditaria a la hemoglobina fetal
  2. consecuencia de un gen
    1. induce a la proliferacion celular (oncogen)
5. desequilibrio en la sintesis de cadenas globinas
  1. alfa-talasemia
    1. mas frecuente
    2. enfermedades intrauteria y posnatales
    3. Hb de Bart (y4)
    4. Hb H(Beta4)
    5. delecion en los genes alfa son lo mas comun
      1. delecion en LCR produce a-talasemia
      2. delecion ZF
        ARN antisentido provoca silenciacion del gen
      3. sindrome ATR-X
        mutacion gen ATRX ligado al cromosoma x
        codifica una proteina de remodelacion de la cromatina
        necesaria para la expresion de gen a-globina
  2. beta.talasemia
    1. se originan por sustitucion de un solo par de base mas que por delecion
      1. mayoria de beta-talasemia son mutaciones que reducen la cantidad de ARNm y proteina
        mutaciones del promotor
        mutaciones del ensamble(splicing)
        activa en sitio de emplame en la region codificante
        pero no se modifica el aminoacido(mutacion sinonima)
        mutaciones en la formacion del cap o cola poli a
        mutaciones sin sentido
        cambio en el marco de lectura
        Hb E
        (glu26lys)
        causa beta-talasemia
    2. delecion de LCR
      1. causa eysbeta- talasemia
mutaciones cambio de sentido
1. hemoglobina kempsey
  1. bloquea la hemoglobina en su alta afinidad con el oxigeno
    1. alta afinidad por el oxigeno
  2. cadena beta asp 99 asn
  3. causa policitemia
  4. autosomico dominantte
trastornos monogenicos mas frecuentes
1. 8 etapas donde la mutaciones pueden alterar la produccion de una proteina normal
  1. Transcripcion
    1. deleciones
    2. inseciones
    3. cambio de nucleotido
    4. mutacion reguladora
    5. mutacion de empalme
  2. traduccion
    1. mutacion sin sintido
    2. mutacion del desplazamiento del marco de lectuta
  3. plegamiento del polipeptido
    1. mutaciones que dan una hemoglobina inestable que puede ser degradada
      1. EJ. hb hammersmit
        hemoglobina inestable
        posee una afinidad baja por el oxigeno lo que causa cianosis
        phe-ser
        phe aminoacido conservado
        autosomico dominante
  4. modificacion pos-traducicional
    1. mutaciones que afecta la movilizacion de la proteina a su sitio de actividad
      1. ej. enfermedad de celulas I
  5. ensamblaje de los monomero en una proteina holomerica
    1. mutacion que afecta el esamblaje de la proteina
      1. EJ. osteogenesis emperfecta
  6. localizacion subcelular del polipeptido
    1. mutacion que impide el reciclaje de los receptores LDL
      1. EJ. hipercolesterolemia familiar
  7. union del cofactor o del grupo prostetico
    1. mutacion que afecta la afinidad de la enzima por un cofactor
  8. funcion de una proteina correctamente plegada, emsamblada y localizada, producida en catidades normales
    1. la sustitucion de un solo aminoacido por ejemplo de la Hb kempsey
tipos de hemoglobinas a lo largo de la vida
1. embrionario
  1. Hb gower 2
    1. a2/e2
  2. Hb portalnd
  3. Hb gower 1
2. fetal
  1. Hb F
    1. a2/y2
3. adulto
  1. Hb A2 2%
  2. Hb A 90%
    1. alfa2/beta2
      1. alfa 141 aminoacidos
        cromosoma 16
        2 genes identicos de alfa-blobina
        a1 y a2
      2. beta 146 aminoacidos
        cromosoma 11
        gran homologia entre beta y S se diferencia solo en 10 aminoacidos
      3. beta-globina
        regulada
        2 potenciadores
        un promotor
        LCR(region control del locus)
        regula la expresion de la beta-globina
Alfa-globina
1. 4 genes
beta-globina
1. 2 genes
variantes estructurales, que alteran el polipetido no la sintesis
1. mayoria por mutaciones puntuales
2. variantes que causan anemia hemolitica
  1. globina falciforme
  2. Hb C
    1. no son inestables, si no que confieren a las globinas una estructura rigida
  3. tetramero inestable de la hemoglobina
3. mutaciones que alteran el transporte de oxigeno
  1. metahemoglobina
talasemias, bajo en la cantidad de globinas producidas
1. variantes en regiones codificantes reducen la cantidad del polipeptido
2. variantes que causan inestabilidad
3. Hb E
  1. cadena beta glu26lys
  2. disminucion en la sintesis
  3. mutacion por corte y emplame
  4. autosomico recesivo
alteraciones en los cambio de cadenas en la vida de las hemoglobinas
1. HPFH
  1. mutaciones en el promotor
  2. delecion inglesa
  3. delecion que ponga en contacto estrecho los genes de la y globina
anemia falciforme (Hb s)
1. sustitucion de acido glutamico por valina
2. enfermedad hemolitica, autosomico recesivo
3. hemoglibina con nueva propiedad fisica
Hb C
1. sustitucion de glu-lys
2. autosimo recesivo
Hb hyde park
1. ejemplo de metahemoglobina
  1. his92tys
2. Hb M
3. autosomico dominante
4. resistencia a la metahemoglobina reductasa

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