Transcripción y señalización molecular

Introducción
1. Contribuye en el estudio del genoma humano
2. Necesidades durante el desarrollo embrionario
3. Genoma Humano
  1. El ADN contiene la información genética y se conforma por genes (secuencias)
  2. Los genes codifican a las proteínas (23 000 genes)
  3. El ARN ayuda a transcribir los genes provenientes del ADN
Transcripción genética
1. Síntesis de ARN de un determinado fragmento de ADN
  1. Molde: Guía para la síntesis de ARN
    1. 3´ → 3 Prima 5´ → 5 Prima
2. 1. Se rompen los puentes de hidrógeno
  1. 2. Uso de la hebra 3 y 5
    1. 3. Resultado: ARN → Inmaduro Hebras de ARN se vuelven a unir
      1. 4. Modificaciones postranscripcionales
        Formación del capucho "GTP"
        Formación de "Cola Poli A"
        100 - 200 nucleótidos de adenina
    2. Dentro caja TATA
      1. Une
        Factores de transcripción
        Se une y estimula la unión de enzimas "polimerasas"
        Polimerasa
        Coloca a los nucleótidos en orden
        Adenina → Uracilo Guanina → Citosina
      2. Promotor: marca el inicio de la transcripción
Otros reguladores de la expresión genética
1. Transcripción inicial del gen
  1. ARN nuclear
  2. ARNm premensajero
  3. Realiza el empalme (splicing)
  4. Proporciona proteínas a travéz de un gen
2. Empalme alternativo (Eliminar intriones y los exones se empalman con distintos patrones)
  1. Por espliceosomas
  2. Espliceosamas complejas de ARNnp
  3. Los espliceosomas son proteínas que reconocen un empalme específico
  4. En sus extremos 5 o 3 del ARNn
  5. Las proteínas que se derivan de un gen "isoformas" de empalme
  6. Dan la posibilidad de producir proteínas para su tipo de célula
3. Se produce una proteína modificadora postraduccional
  1. Proteína + proteína
  2. Proteína + corte para activación
  3. Fosforilación
  4. Muchos modos de regulación para la síntesis
  5. Proteínas archivadas
4. 23 000 x 5 veces el n° de genes = se puede sintetizar
Inducción y formación de órganos
1. Se forman por la interrelación de células - tejidos
  1. Inicia
    1. 1. Inducción
      1. Un grupo de células cambia el destino de otras con características similares
    2. 2. Interrelaciones
      1. Inductor
        Produce señal
      2. Receptor
        Responde a la señal
      3. 2.2. Interrelaciones epitelio - mesénquima
        Ocurre en
        Células epiteliales
        Se unen formando tubos o láminas
        Células mesenquimatosas
        Tienen aspecto fibroblástico y se encuentran dispersas en las matrices extracelulares
      4. 2.1. Interrelaciones inductivas
        Ocurre
        Entre 2 tejidos epiteliales
    3. 3. Competencia
      1. Capacidad de respuesta a una señal producida
      2. Necesita
        Factor de competencia
        Un factor que activa a el tejido
    4. 4. Intercomunicación
      1. Sucede entre ambos tejidos o células para que la diferenciación continue
Señalización celular
1. Es importante para la inducción con el fin de obtener competencia para responder, esto por:
  1. Interacciones paracrinas
    1. Función: coordinar movimiento y actividad celular
      1. Actúa en células que están a corta distancia de otras, se comunican por:
        Ligando (mensajero químico)
        Receptor (dominio extracelular, transmembrana y citoplasmático)
        Ligando + receptor = dominio citoplasmático
        Resultado: desarrollo de actividad enzimática en el receptor
        La realiza una cineasa capaz de fosforilar proteínas con ATP (sustrato)
  2. Interacción yuxtacrina
    1. Son interacciones para orquestar la comunicación entre células mediante proteínas no difusibles
      1. Posee 3 mecanismos
        1. Una proteína localizada en la superficie de una membrana de la célula interacciona con un receptor de una célula aledaña
        La vía Notch es la más frecuente e importante
        2. Un ligando expulsado de una célula interactúa con los receptores de otra en la matriz extracelular; en este medio se encuentra la fribronectína y la laminína que son los receptores conocidos como integrinas que integran los ligando con citoesqueleto y gracias a esto la célula puede migrar
        3. Transmisión directa de señales gracias a las uniones de gap, en las cuales sus conductos formados por proteínas conexinas, que permiten el paso a moléculas pequeñas e iones en células muy cercanas entre sí
    2. Es una señalización que tiene un papel mu importante en el desarrollo de las funciones cardiacas y neurales
2. Factores de crecimiento de fibroblastos
  1. Estimulan el crecimiento de los fibroblastos
    1. Proteínas FGF
      1. Activa receptores de cinasas del tirosino
        Receptores de factores de crecimiento de fibroblastos (FGFR)
        Relevantes en la angiogénesis, el crecimiento axónico y la diferenciación del mesodermo
    2. FGF8
      1. Es importante para el desarrollo de las extremidades y partes del cerebro
    3. Proteínas WNT
      1. 15 genes WNT distintos
        Sus receptores son miembros de la familia Frizzled de proteínas
        Están implicadas en la regulación de patrones en las extremidades, en el desarrollo del cebro medio y en aspectos de la diferenciación de somitas y estructuras urogenitales
    4. Proteínas Hedgehog
      1. Codifica un fenotipo con aspecto similar al de un erízo terrestre
        1. Mamíferos ↓↓ 3 genes hedgehog 2. Desert, indian, sonic
3. La superfamilia (TGF-β)
  1. El TGF-β (factor de crecimiento transformante beta)
    1. Evita el desarrollo de procesos tumorales
    2. Forman la matriz extracelular
    3. Forma riñones y glándulas salivales
  2. La familia BMP (proteínas morfogenéticas óseas)
    1. Participan en:
      1. Formación de huesos
      2. Regulación de división celular
      3. Muerte celular
      4. Migración celular
4. Otras moléculas de señalización paracrina
  1. Corresponde a los neurotransmisores que son:
    1. Serotonina, ácido gammaaminobutirico (GABA), adrenalina y noradrenalina
      1. Se unen a receptores para ser transmisores en neuronas y dar señales importantes para el desarrollo embrionario
        La serotonina (5-HT), ligado a la mayoría de los receptores de proteínas G
        Regulan las funciones como:
        Proliferación
        Migraciones celulares
        La noradrenalina
        Participan en la apoptosis (muerte celular programada)
Vías de señalización claves para el desarrollo
1. Sonic Hedgehog
  1. El gen maestro de la embriogénesis
  2. Señal maestra que dirija todo el desarrollo embrionario
  3. Esta señal actúa como morfógeno
  4. SHH: proteína principal de la senalización
    1. Es la que más se acerca a cumplir la función de morfógeno maestro
      1. Implicaciones en el desarrollo
        Vascularización, la formación de ejes, línea media, cerebelo, corazón, intestinos, patrones neuronales, entre otros
  5. La proteína se une a su receptor patched
    1. Es una proteína que inhibe a la proteína similar a receptores smoothened (Smo)
  6. Tras la unión de la SHH con la patched, se elimina la actividad del segundo y se suprime la inhibición de Smo
  7. La especificidad de la expresión SHH
    1. Se encuentra regulada por elementos potenciadores múltiples
      1. Controlan la transcripción de SHH en distintas células y tejidos
2. Polaridad celular planar (PCP)
  1. Vía de extensión convergente
  2. Reorganización de células y láminas celulares
  3. Su funcionalidad se basa en la regulación de un tejido, su alargamiento y estrechamiento
  4. Requiere hacer cambios de configuración estructural con diferentes grupos de células
  5. Consecuentemente las mutaciones en los genes FZ, CELSR, VANGL y DV producen defectos en el cierre del tubo neural en ratones
  6. Principal vía de señalización
    1. Conocida como WNT no canónica
    2. Contiene
      1. Receptor: Wnt Frizzled (Fz) Proteínas transmembrana: Celsr y Vangl
    3. Las proteínas transmembrana Ayudan a la activación de DISHEVELLED (Dvl)
      1. Dvl regula las vías de señalización de la quinasa Rho y Rac para inducir la regulación positiva de la quinasa N-terminal c-Jun (JNK)
        c-Jun (JNK) controla los cambios en el citoesqueleto y otros efectores posteriores, incluidos los factores de transcripción
3. Vía de Notch
  1. Consiste en receptores transmembrana que se unen a ligandos transmembrana de la familia DSL (delta/Serrate/LAG-2)
  2. Facilita a una señalización de matriz extracelular por adhesión celular
  3. Funciones
    1. Embriosimetría
    2. Restauración a nivel epitelial, sanguíneo, muscular, renal y nervioso (SN)
    3. Participación en el proceso de organogénesis
  4. Las mutaciones en JAG1 o NOTCH2 causan el síndrome de Alagille, caracterizado por defectos del flujo cardíaco y anomalías esqueléticas, oculares, renales y hepáticas

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