FÁRMACOS ANTIGATOSOS

FÁRMACOS ANTIGATOSOS

1. Inhibidores de la Xantina Oxidasa (XO)

   • Alopurinol
     • Mecanismo de acción
       • Reduce la producción de urato al inhibir la enzima xantina oxidasa (XO).
         • bloqueando la conversión de hipoxantina y xantina en ácido úrico
       • En forma competitiva contiene XO a bajas concentraciones y es un inhibidor no competitivo en altas concentraciones
     • ADME
       • Se absorbe con rapidez después del consumo oral, y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 60-90 minutos.
       • Junto con su metabolito activo oxipurinol, se distribuyen en el agua total de los tejidos a excepción del cerebro
       • Alrededor de 20% se excreta en las heces en 48-72 h, y 10-30% se excreta inalterado en la orina
       • Tienen t1/2 plasmática de casi 1-2 h y oxipurinol de alrededor de 18-30 h por lo que se permite una dosis diaria
     • Efectos adversos e interacciones
       • Erupciones cutáneas pruriginosas o maculopapulares
         • Pudiendo desencadenar en síndromes como Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica
       • Al coadministrarse con mercaptopurina y azatioprina debe reducirse las dosis de estos al 25-33%
     • Usos clínicos
       • Para la gota primaria y secundaria, la hiperuricemia secundaria a tumores malignos y cálculos de calcio y oxalato.
       • En la reducción la concentraciones de ácido úrico en el plasma a menos de 6 mg/dL (<360 μmol/L)
   • Febuxostat
     • Mecanismo de acción
       • Inhibidor no purínico de XO
         • Forma un complejo estable tanto con las enzimas reducidas como oxidadas e inhibe la función catalítica en ambos estados
     • ADME
       • Se absorbe de forma rápida con concentraciones plasmáticas máximas a 1-1.5 h después de la dosis
       • La comida, el hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio reducen la absorción
       • T1/2 de 5-8 h, se metaboliza por conjugación a través de las enzimas UGT y la oxidación por CYP1A2, 2C8 y 2C9
       • Tiene eliminación por caminos tanto hepáticos como renales
     • Efectos adversos e interacciones
       • Alteración de las enzimas hepáticas, náuseas, dolor articular y brotes agudos al inicio del tratamiento
       • Contraindicado en pacientes que reciben azatioprina o mercaptopurina
     • Usos clínicos
       • Para pacientes hiperúricos con ataques de gota
         • Se administra por vía oral 40–80 mg/día, para lograr las metas de concentración de urato sérico

2. Fisiopatología y objetivos del tratamiento de la gota

   • Fisiopatología
     • Surge por precipitación de cristales de urato en los tejidos
       • Subsecuente respuesta inflamatoria
     • Hiperuricemia
       • En pacientes, surge de una subexcreción en lugar de una producción excesiva de urato
       • Aunque es un requisito previo, no condice a la gota
     • La cristalización del urato ocurre en condiciones frías o ácidas
       • Activa monocitos y macrófagos mediante receptores de inmunidad innata
         • Activación del inflamasoma por criopirina
         • Secreción de citocinas como IL-1β y TNF-α
           • Atraen neutrófilos al sitio articular, los cuales secretan mediadores
             • Reducen el pH local
             • Favorecen una mayor precipitación de urato
   • Objetivo del tratamiento
     • Aliviar los síntomas del ataque agudo
     • Reducir el riesgo de ataques recurrentes
     • Disminuir los niveles plasmáticos de urato en suero

3. Colchicina

   • Mecanismo de acción
     • Interfiere con la formación de microtúbulos al unirse a la tubulina
       • Detiene la división celular
       • Reduce el reclutamiento, quimiotaxis y secreción de mediadores inflamatorios
     • Limita la activación del inflamasoma NALP3 inducido por cristales de urato
       • Limita la formación posterior de IL-1β e IL-18.
   • ADME
     • Se absorbe rápidamente por vía oral pero con variabilidad
     • Se une en un 39% a proteínas plasmáticas y posee un gran volumen de distribución por su fijación a la tubulina tisular
     • Sufre circulación enterohepática, metabolismo por CYP3A4, transporte de eflujo por P-glucoproteína (P-gp)
     • Eliminación renal inalterada del 40–65% y presenta una vida media plasmática de aproximadamente 31 horas
   • Usos clínicos
     • Ataques agudos de gota si se administra dentro de las primeras 24 horas del brote
     • Como profilaxis para prevenir ataques al iniciar la terapia antihiperuricémica
   • Efecto adversos y toxicidad
     • Ventana terapéutica estrecha
     • Náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal
     • Toxicidad en coadministración con inhibidores potentes de CYP3A4 o P-gp o en insuficiencia renal/hepática

4. Agentes Uricosúricos

   • Probenecid
     • Mecanismo de acción
       • Inhibición del transporte de ácidos orgánicos
         • Inhibe la reabsorción de ácido úrico por OAT, principalmente URAT-1
       • Inhibición del transporte de sustancias diversas
         • Inhibe la secreción tubular de varios medicamentos, como el metotrexato y el metabolito activo del clofibrato
     • ADME
       • Se absorbe por completo después de la administración oral
       • Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 2-4 h.
       • La t1/2 del fármaco en plasma depende de la dosis y varía de menos de 5 a más de 8 h
       • Entre 85 y 95% del fármaco se une a la albúmina plasmática
         • 5-15% de fármaco no unido se elimina por filtración glomerular y secreción activa por el túbulo proximal.
     • Usos terapéuticos
       • Solo y en combinación con colchinina
         • Dosis inicial es de 250 mg dos veces al día, aumentando durante 1-2 semanas a 500-1 000 mg dos veces al día
       • Combinación con penicilina
         • Como coadyuvante para prolongar el tiempo de penicilina y otros antibióticos β-lactámicos
     • Efectos adversos
       • Reacciones de hipersensibilidad son leves
       • Sobredosis sustancial con probenecid produce estimulación del CNS, convulsiones y muerte por insuficiencia respiratoria.
   • Benzbromarona
     • Mecanismo de acción
       • Inhibidor reversible del intercambiador de urato y anión en el túbulo proximal.
     • ADME
       • Se absorbe con facilidad después de la ingestión oral
         • Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan en más o menos 4 h
       • Se metaboliza a derivados monobromados y deshalogenados
         • Son excretados principalmente en la bilis
     • Usos terapéuticos
       • En pacientes con insuficiencia renal
         • Puede prescribirse a aquellos que son alérgicos o refractarios a otros medicamentos para la gota
       • Como polvo micronizado, es eficaz en una sola dosis diaria de 25 a 100 mg
   • Lesinurad
     • Mecanismo de acción
       • Inhibe los transportadores URAT-1 y OAT-4, lo que reduce la reabsorción renal de ácido úrico.
     • ADME
       • Se absorbe rápido después de la administración oral
       • Se une a la albúmina plasmática y a otras proteínas plasmáticas (<98%).
       • La t1/2 de eliminación es de 5 h (espacio libre ∼6 L/h). L
         • La principal enzima metabolizante es CYP2C9
       • Junto con sus metabolitos se excretan en la orina y en las heces
     • Usos terapéuticos
       • Para el trata miento de la gota en pacientes que no han alcanzado los niveles séricos de ácido úrico con un inhibidor solo de XO
     • Efectos adversos
       • Etiquetado con una advertencia de recuadro negro
         • Debido al riesgo de insuficiencia renal aguda que es más común cuando se usa sin un inhibidor de XO
       • Otros incluyen dolor de cabeza, síntomas similares a la influenza y reflujo gastroesofágico

5. Uricasas (Oxidasas de urato a alantoína)

   • Pegloticasa
     • Uricasa recombinante pegilada que cataliza la conversión del ácido úrico en alantoína
     • Se administra por infusión intravenosa
       • Para el tratamiento de la gota crónica grave y refractaria
     • Desencadena el desarrollo de anticuerpos antidroga en casi el 90% de los pacientes
       • Perdida de eficacia
       • Riesgo elevado de reacciones anafilácticas a la infusión
   • Rasburicasa
     • Recombinado de la uricasa
     • Para el tratamiento inicial de los niveles elevados de ácido úrico en plasma en pacientes pediátricos y adultos con cáncer
     • Reacciones adversas
       • Asociadas a anafilaxia, metahemoglobinemia e insuficiencia renal aguda, así como a hemólisis en personas con deficiencia de G6PD
       • Incluyen vómitos, fiebre, náuseas, dolor de cabeza, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea y mucositis.
     • El tratamiento de la gota es limitado debido a la formación de anticuerpos que limitan la actividad contra el virus