CATABOLISMO DE LA GLUCOSA

Lukas Parada
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Referencias: Voet, Donald; Judith G. Voet; Charlotte Prat - 2° ed. 3° reimp.- Buenos Aires: Médica Panamericana, 2011

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ASPECTOS GENERALES DE LA GLUCÓLISIS La glucosa en la sangre es producto de la degradación de polisacáridos o de su síntesis por otros elementos por gluconeogénesis. La glucosa ingresa desde el exterior hacia el citosol celular por medio de transportadores específicos de glucosa. Estos se clasifican en transportadores asociados al Na+ (Cotransporte Na-glucosa SGLT) y sistemas de proteínas facilitadoras de transporte de glucosa (GLUT). Los SGLT se presentan principalmente en epitelios de absorción de nutrientes, el Na+ proporciona la fuerza motriz para el movimiento de glucosa al interior celular. Los hay SGLT 1, 2, 3, 4, 5 y 6. Los GLUT se presentan en todas las células y se dividen en 14 tipos, los más importantes, GLUT 1 (transportador basal más distribuido) y GLUT 3, dada su mayor afinidad por la glucosa y por su presencia en tejido nervioso y placentario. Las enzimas que catalizan las reacciones de glucólisis se ubican en el citosol y se encargan de convertir cada molécula de glucosa en dos unidades de C3 (piruvato), la energía liberada en estas reacciones participará en la síntesis de ATP a partir de ADP y Pi. Para el estudio de las reacciones de la glucólisis se consideran dos etapas: ETAPA I (PREPARATORIA) caracterizada por el consumo de energía, donde se fosforila la hexosa glucosa y posteriormente experimenta rupturas para producir dos moléculas de triosa gliceraldehído-3-fosfato. Este proceso consume 2 ATP. ETAPA II (BENEFICIOSA) donde las dos moléculas de gliceraldehído-3-P reaccionan para producir dos moléculas de piruvato. Esta etapa produce 4 ATP. La reacción global de la glucólisis viene dada por: Glucosa + 2NAD+ + 2ADP + 2Pi à 2Piruvato + 2NADH + 2ATP + 2H2O + 4H+

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REACCIONES DE LA GLUCÓLISIS HEXOCINASA consumo del primer ATP Una cinasa transfiere grupos fosforilos del ATP a un metabolito, en este caso, la hexocinasa transfiere un grupo fosforilo a la glucosa, produciendo glucosa-6-fosfato (G6P). La hexocinasa es una enzima ubicua no muy específica que cataliza metabolitos como la D-glucosa, D-fructosa y D-manosa, presenta un complejo Mg2+-ATP que facilita el ataque nucleófilo del grupo C6-OH. Fosfoglucosa Isomerasa Esta enzima cataliza la reacción de G6P a fructosa-6-fosfato (F6P), lo que involucra catálisis ácido-base para la apertura de anillos cíclicos, isomerización y cierre de anillo. FOSFOFRUCTOCINASA (PFK) y el consumo del segundo ATP La PFK fosforila la F6P para producir fructosa-1,6-bifosfato[1] (F1,6BP), al igual que la hexocinasa, cataliza los ataques nucleófilo entre C1-OH y P y electrófilo de Mg2+-ATP. La PFK tiene un rol central en el control de la glucólisis dado que cataliza la reacción determinante de la velocidad de la vía. Esta enzima se modula de forma alostérica y puede ser aumentada por el AMP e inhibida por el ATP y citrato. Aldolasa Esta enzima cataliza la ruptura de la F1,6BP para formar dos triosas, gliceraldehído-3-fosfato (GAP) y dihidroxiacetona fosfato (DHAP), los cuales son isómeros cetosa aldosa, pero es el GAP el que continúa la vía glucolítica. La triosa fosfato isomerasa cataliza la isomerización de estas dos moléculas con un intermediario enediol (enediolato). Gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) formación del primer intermediario de alta energía. La GAPDH cataliza la reacción de oxidación de un aldehído, el GAP, para formar un acil fosfato (de alto potencial de transferencia de grupos fosforilos), el 1,3-bifosfoglicerato (1,3-BPG). Esta reacción conlleva la producción de 2 NADH (1 por GAP). Fosfoglicerato cinasa (PGK) producción del primer ATP La PGK[2] cataliza la reacción del 1,3BPG para liberar ATP y producir 3-fosfoglicerato (3PG). Esta reacción tiene energía libre negativa y se acopla a la reacción del GAPDH que tiene energía libre positiva. Fosfoglicerato mutasa (PGM) Cataliza la reacción de 3PG a 2-fosfoglicerato (2PG). A modo general, las mutasas catalizan una reacción de transferencia de un grupo funcional desde una posición a otra en una misma molécula. Enolasa formación del segundo intermediario de alta energía. La enolasa cataliza la deshidratación del 2PG a fosfoenolpiruvato (PEP). PIRUVATO CINASA (PK) producción del segundo ATP La PK cataliza la reacción final de la glucólisis, acopla la energía libre de la hidrólisis del PEP a la síntesis de ATP para formar piruvato (enolpiruvato tautomería a piruvato). La PK será activada por la concentración de fructosa-1,6-bifosfato e inhibida por ATP, ALA y Acetil-CoA. En general, en la glucólisis, se ocupan 2 ATP en la primera etapa y se obtienen 2 NADH y 4 ATP en la segunda etapa, por lo que la ganancia es de 2 NADH y 2 ATP, sin embargo, la reacción de la enzima piruvato cinasa tiene energía libre bastante negativa, lo que impulsa la continuación de oxidaciones para generar ATP mediante otras fuentes. Desde la segunda etapa la ganancia se duplica debido a que hay 2 moléculas de GAP. Finalmente, en la glucólisis se oxida la glucosa a piruvato, pero esta molécula puede seguir oxidándose a CO2 por medio del ciclo de Krebs en el metabolismo aeróbico.   [1] Es un bifosfato y no difosfato dado que sus fosfatos no se encuentran unidos directamente entre sí. [2] Se considera una cinasa debido a que la reacción inversa consiste en una fosforilación entre ATP y 3PG.

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FERMENTACIÓN: DESTINO ANAERÓBICO DEL PIRUVATO En el metabolismo aeróbico se oxida completamente el piruvato a CO2 y H2O por medio del ciclo del ácido cítrico. En el metabolismo anaeróbico, el piruvato debe convertirse en un producto final reducido para reoxidar el NADH. FERMENTACIÓN HOMOLÁCTICA En el músculo, durante una actividad intensa requiere mucho ATP y no hay tanto oxígeno (hipoxia), se prioriza la rápida producción de ATP por medio de glucólisis anaeróbica en lugar de fosforilación oxidativa que es más lenta. La enzima lactato deshidrogenasa (LDH) cataliza la oxidación de NADH por piruvato para producir NAD+ y lactato. Finalmente, este lactato es transportado hasta el hígado para sintetizar glucosa mediante el ciclo de Cori. Las proteínas de transporte monocarboxiladas (MCT), existen 14 isoformas que se expresan principalmente en el músculo cardíaco (predomina MCT 1) y músculo esquelético (MCT 1 y 4). Las MCT funcionan a modo de lanzaderas de lactato a nivel intramuscular (hacia la mitocondria) y célula-célula, que es lo más común mediante el movimiento de iones. FERMENTACIÓN ALCOHÓLICA Se produce en levaduras y otros microorganismos. Primeramente, se lleva a cabo la descarboxilación del piruvato para formar acetaldehído y CO2, reacción catalizada por la enzima piruvato descarboxilasa (no se presenta en animales), a continuación, se reduce el acetaldehído a etanol por NADH, reacción catalizada por la enzima alcohol deshidrogenasa, lo que genera etanol y NAD+ que es reutilizado en la reacción de la GADPH en la vía de la glucólisis. Esta reacción es fundamental para obtener lo que sería el gas en la cerveza y hacer “subir” la masa del pan.

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METABOLISMO DE HEXOSAS DIFERENTES DE LA GLUCOSA FRUCTOSA La fructosa está presente en frutas y alimentos con sacarosa, tiene un metabolismo a nivel muscular y hepático por la presencia de diferentes enzimas en estos tejidos. Metabolismo muscular: el metabolismo de la fructosa a nivel muscular no es muy distinto al de la glucosa, ya que la hexocinasa fosforila directamente la fructosa a fructosa-6-fosfato (F6P), ingresando a la vía glucolítica. Metabolismo hepático: el hígado contiene una isoenzima de la hexocinasa, la glucocinasa que tiene menor afinidad por las hexosas, por lo que el metabolismo hepático no es tan directo como en el músculo. La fructocinasa cataliza la fosforilación de la fructosa formando fructosa-1-fosfato. La Aldolasa tipo B, isoenzima de la Aldolasa a nivel hepático, cataliza la ruptura aldólica de la F-1P a DHAP y gliceraldehído. La enzima gliceraldehído cinasa cataliza la fosforilación del gliceraldehído a GAP, entrando de esta forma en la vía glucolítica. Alternativamente, el gliceraldehído se convierte en DHAP por reducción a glicerol dependiente de NADH, catalizada por alcohol deshidrogenasa. El DHAP se fosforila a glicerol-3-fosfato[1] por la enzima glicerol cinasa. Se reoxida a DHAP dependiente de NAD+ por la enzima glicerolfosfato deshidrogenasa. La enzima triosa fosfato isómeras convierte DHAP en GAP para ingresar a la vía glucolítica. El almíbar de maíz de alta fructosa es un endulcorante presente en bebidas sin alcohol y otros alimentos, responsable, en parte, del aumento en la incidencia de la obesidad en EE. UU. La fructosa, tiene un sabor más dulce que la sacarosa y su consumo excesivo es nocivo, ya que, a nivel hepático, se salta el paso de la glucólisis catalizado por la PFK, el punto principal del control metabólico, por lo que el flujo glucolítico se dirige a la síntesis de lípidos en ausencia de la necesidad de producción de ATP. GALACTOSA La galactosa se obtiene de la hidrólisis de la lactosa, la cual es un disacárido de glucosa y galactosa, estas moléculas son epímeros en el C4. La hexocinasa no es específica para la galactosa, por lo que debe llevarse a cabo una epimerización, para esto: La enzima galactocinasa cataliza la fosforilación de galactosa a galactosa-1-fosfato. La enzima galactosa-1-fosfato uridiltransferasa transfiere el grupo uridilo de la UDP-glucosa a la galactosa-1P para producir glucosa-1-fosfato (G1P) y UDP-galactosa. La UDP-galactosa-4-epimerasa convierte la UDP-galactosa a UDP-glucosa nuevamente. Se le asocia un NAD+, por lo que se sugieren reacciones rédox en C4. La fosfoglucomutasa cataliza la conversión de G1P a G6P. La galactosemia es una enfermedad genética, donde el individuo es incapaz de convertir galactosa en glucosa, teniendo como consecuencias retardo mental, anomalías en el desarrollo y daño hepático severo. En la mayoría de los casos se debe a la deficiencia de galactasa-1-fosfato uridiltransferasa, lo que impide la formación de UDP-galactosa a partir de galactosa-1-fosfato, llevando a la acumulación de productos metabólicos tóxicos. Además, la galactosa en la sangra puede acumularse en el ojo, reduciéndose a galactitol, que eventualmente, provoca cataratas.   [1] El glicerol-3P, junto al DHAP se pueden convertir en el esqueleto del glicerol de los glicerofosfolípidos y de los triacilgliceroles.

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LA VÍA DE LAS PENTOSAS FOSFATO En el metabolismo, el ATP es la principal moneda energética, pero también lo es el poder reductor presente en las células. El NADH utiliza la energía libre de oxidación para la formación de ATP por fosforilación oxidativa, el NADPH utiliza la energía libre de oxidación para la biosíntesis reductora, como la síntesis de ácidos grasos y colesterol, por ejemplo. Ambas coenzimas, a pesar de su similitud, no son intercambiables dada la especifidad de las enzimas deshidrogenasas, de hecho, la relación [NAD+][NADH] es cercana a 1000, por lo que se favorece la oxidación de los metabolitos (NAD+ es oxidante), mientras que la relación [NADP+][NADPH] es cercana a 0,01, por lo que se propicia la biosíntesis reductora. Dicho esto, sabemos la importancia del NADPH, el cual se genera mediante la oxidación de G6P mediante la vía de las pentosas fosfato (desvío de las hexosas monofosfato). Las enzimas de esta vía están presentes en tejidos que sintetizan lípidos, a nivel hepático, el 30% de la oxidación de la glucosa se da por esta vía. ETAPA 1: REACCIONES DE OXIDACIÓN PARA PRODUCIR NADPH 3G6P + 6NADP+ + 3H2O ↔ 6NADPH + 6H+ + 3CO2 + 3Ru5P La G6P es el comienzo de la vía de las pentosas fosfato, puede ser producida por degradación de glucosa o directamente por degradación de glucógeno, solo las primeras 3 reacciones de esta vía están involucradas en la producción de NADPH. La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) cataliza la transferencia de un hidruro a un NADP+ a partir del C1 de la G6P para formar 6-fosfoglucono-δ-lactona. La enzima es específica para NADP+ y es inhibida por NADPH. La 6-fosfogluconolactonasa cataliza la hidrólisis de 6-fosfoglucono-δ-lactona a 6-fosfogluconato. La 6-fosfogluconato deshidrogenasa cataliza la descarboxilación oxidativa del 6-fosfogluconato a Ribulosa-5-fosfato (Ru5P) y CO2. La formación de Ru5P completa la etapa oxidativa de esta vía, generando 2 moléculas de NADPH por cada molécula de G6P que ingresa a la vía. ETAPA 2: ISOMERIZACIÓN Y EPIMERIZACIÓN DE Ru5P 3Ru5P ↔ R5P + 2Xu5P La Ru5P se convierte a ribosa-5-fosfato (R5P) por acción de la enzima ribulosa-5-fosfato isomerasa, o se convierte a xilulosa-5-fosfato (Xu5P) por la ribulosa-5-fosfato epimerasa. La producción de R5P aumenta bastante en células con alta división, mientras que, si se utiliza sólo para la producción de NADPH, se produce el doble de Xu5P que R5P, para funcionar de intermediarios en la siguiente etapa. ETAPA 3: REACCIONES DE RUPTURA Y FORMACIÓN C-C En esta etapa, las 3 azúcares C5 se transforman a dos azúcares C6 y un azúcar C3 mediante las enzimas transcetolasa y transaldolasa. La transcetolasa cataliza la transferencia de una unidad C2 de una Xu5P a R5P produciendo GAP y sedoheptulosa7-fosfato (S7P). La transaldolasa cataliza la transferencia de una unidad C3 de S7P a GAP, produciendo eritrosa-4-fosfato (E4P) y F6P, una segunda reacción de esta enzima transfiere una unidad C2 de lo segunda Xu5P a una E4P formando GAP y otra F6P. De esta forma, estas tres etapas generan dos moléculas de F6P y una de GAP en base a 2 Xu5P y una R5P. CONTROL DE LA VÍA DE LAS PENTOSAS Los productos principales de esta vía son el NADPH y R5P, el exceso de R5P es convertido en intermediarios glucolíticos GAP y F6P, que pueden ser consumidos por glucólisis y fosforilación oxidativa, o bien reciclados por gluconeogénesis para formar G6P. Si la necesidad de R5P sobrepasa la de NADPH, se puede generar R5P en base a GAP y F6P por las reacciones inversas de las enzimas transcetolasa y transaldolasa. GLUTATION El glutatión reducido (GSH) es un tripéptido que contiene Cys, su función es eliminar de forma reductora especies reactivas de oxígeno (ERO) que pueden conducir daños irreversibles en la hemoglobina y escindir enlaces C-C en fosfolípidos de membranas celulares conllevando a lisis celular temprana. Algunas ERO como peróxidos se eliminan mediante la reacción con glutatión catalizada por la enzima glutatión peroxidasa, esta reacción produce glutatión oxidado (GSSG), para volver a reducir el glutatión y hacerlo funcional, reacciona GSSG y NADPH para producir GSH y NADP+, reacción catalizada por la enzima glutatión reductasa.

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