Uniones en hendidura y conexinas en vertebrados

En los vertebrados, las proteínas responsables de conectar

directamente una célula con sus vecinas se denominanconexinas que forman canales intercelulares que, a diferencia de otros tipos de canales iónicos, atraviesan dos membranas plasmáticas y ponen en comunicación directa los citoplasmas de las células adyacentes.

La existencia de una vía directa de comunicación entre las células se obtuvo estudiando la transmisión sináptica entre las neuronas.

se observo que en algunas preparaciones el retraso en la trasmisión del impulso nervioso entre la neurona pre- y postsináptica podía ser muy rápido, e incompatible con el mecanismo de liberación de los neurotransmisores

se propuso la existencia de una vía de baja resistencia entre las neuronas, donde resultó concepto de las sinapsis de tipo eléctrico.

En las uniones en hendidura

se produce una intima aposición de las membranas plasmáticas de las dos células adyacentes como consecuencia de la agregación de cientos de canales que atraviesan las dos membranas celulares y que conectan entre si los citoplasmas de las dos células adyacentes.

No solo se identificaron entre las neuronas, también se describieron en muchos otros tipos celulares

en los miocardiocitos y largo

en las células epiteliales

en la musculatura lisa

en los hepatocitos

Canales celulares

se demostró que además de permitir el paso de iones, que medían la señalización eléctrica, también eran capaces de difundir metabolitos y segundos mensajeros, dando lugar al concepto de acoplamiento metabólico y cooperación celular.

La presencia de estos mediando el acoplamiento eléctrico y metabólico de célula-a-célula supone una importante matización de la teoría celular, ya que ahora la unidad funcional y morfológica, más que la “célula” en si, lo constituye el “sincitio” o red de células interconectadas entre si por los canales intercelulares.

CONECTADOS POR CONEXINAS: “COMUNICACIÓN INTERCELULAR MEDIADA POR CANALES DE CONEXINAS Y ENFERMEDADES ASOCIADAS A MUTACIONES EN LOS GENES DE CONEXINA”

Gen de la familia de las coneximas

se nombran con la abreviatura Cx seguida de su peso molecular en kDa, eg. Cx43.

La primera conexina que se identifico fue la Cx32 hepática, luego la Cx43 cardiaca, a continuación la Cx26 también hepática y así sucesivamente hasta completar los 21 genes de conexina identificados en el hombre

Algunas coneximas se expresan en multitud de tipos celulares y otras un patrón más restrictivo

la Cx32 o la Cx43, se expresan en multitud de tipos celulares

otras muestran un patrón mas restrictivo, como la Cx36 que se expresa casi exclusivamente en:

neuronas de tipo inhibitorio

neuronas simpáticas

las células beta de los islotes del páncreas.

la expresión de varias conexinas podría también permitir la existencia de fenómenos compensadores

demandó el desarrollo de nuevos sistemas celulares que permitieran la expresión exógena de canales intercelulares y el desarrollo de las técnicas de electrofisiología para la medida de las corrientes que fluyen por estos canales entre las células.

Utilizando estos sistemas se pudo demostrar la funcionalidad de los nuevos genes de conexinas a medida que se iban identificando. Permitió mejorar sustancialmente nuestro conocimiento sobre cómo se forman los canales intercelulares y cuál es la capacidad y compatibilidad de las distintas coneximas

Canales intercelulares

se forman en dos fases

Primera fase

Segunda fase

las conexinas se sintetizan y se oligomerizan formando hexaméricos o conexones, que son transportados en vesículas hasta la superficie celular.

las células deben aproximarse lo suficiente como para que los hemicanales de una célula lleguen a contactar con los de la célula vecina y si son

compatibles se unen

finalmente el canal intercelular recién formado adquiere la conformación de canal abierto y los citoplasmas de dos células entran en contacto directo.

La comunicación intercelular es fenómeno plástico, ya Los canales de conexina no forman estructuras rígidas sino que son capaces de abrirse o cerrarse en función de multitud de estímulos fisiológicos y patológicos

como son: los cambios en el pH intracelular, el gradiente de voltaje entre el interior de las células acopladas, las variaciones en el potencial de membrana, y el grado de fosforilación o defosforilación de las conexinas que forman el canal.

Estos mecanismos de regulación, denominados de “compuerta”, modulan el grado de comunicación intercelular, pudiendo originar transiciones entre acoplamiento a desacoplamiento y viceversa en una escala de tiempo rápida, de menos de un milisegundo a varios minutos.

Comunicación intercelular

es simétrica y son los gradientes electroquímicos los que determinan la magnitud y la direccionalidad de la difusión de los iones y de las otras moléculas permeables. Sin embargo, cuando la composición en conexinas de los hemicanales es distinta

tiende a volverse asimétrica, ya que las diferencias de conductancia y permeabilidad entre los hemicanales pueden crear una barrera para la difusión y el movimiento de iones

Los hemicanales formados por ciertas conexinas también pueden ser funcionales y abrirse por depolarizaciones del potencial de membrana.

permitiendo la difusión o intercambio entre en el interior y el exterior celular de iones y metabolitos (como el ATP, el cAMP, el IP3 y el glutamato), pudiendo participar en la homeostasis iónica y actuar como vías secretoras y de señalización autocrina y paracrina.

Coneximas

Las conexinas se pueden localizar a nivel del núcleo en donde se les ha atribuido un papel en la regulación de la expresión génica, y en la mitocondria en donde podrían estar participando en la respuesta a la hipoxia crónica.

En 1993 se identificó la primera patología asociada a mutaciones en un gen de la familia de las conexinas.

la lista de las enfermedades causadas por defectos genéticos en distintas conexinas ha ido creciendo hasta implicar a once genes de los veintiuno que tiene el hombre.

Patologías con afectación de la mielina

la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X, un tipo de neuropatía que afecta a las fibras mielínicas motoras y sensoriales, causada por mutaciones en el gen de la Cx32.

los canales que formaba la Cx32 no eran de tipo intercelular sino de tipo “reflexivo” entre las sucesivas capas de la membrana plasmática de la célula de Schwann que enrollan a los axones, creando una vía radial de comunicación entre los distintos compartimentos citoplasmáticos de la misma célula

Se han identificado mas de 200 diferentes mutaciones asociadas a fenotipos clínicos de severidad variable.

Muchas de las mutaciones conducen a una pérdida completa de la función para formar canales, otras alteran la formación de los canales o las propiedades de regulación por el voltaje o el pH intracelular.

Las conexinas no solo desempeñan un papel relevante en la función de la mielina a nivel del nervio periférico, también son criticas en el mantenimiento de la mielina del sistema

nervioso central.

Algunas de las mutaciones ya han sido ensayadas y los resultados muestran una perdida completa de la capacidad de la Cx47 mutadas para formar canales homotípicos funcionales ni canales heterotípicos de la Cx47 oligodendrocitaria con la Cx43 astrocitaria.

Patologías que afectan órganos de los sentidos

las mutaciones en el gen de la Cx46 y de la Cx50, dos de las tres conexinas que se expresan en el cristalino, produzcan cataratas congénitas

en las fibras especializadas del cristalino, y son capaces de formar hemicanales funcionales además de canales intercelulares.

Todas las mutaciones de Cx50 y Cx46 descritas son dominantes y el ensayo de estas mutaciones sugiere una gran diversidad de mecanismos patogénicos. Algunas de las mutaciones de Cx50 producen una perdida de función para formar canales o hemicanales, se retienen intracelularmente e impiden el transporte de la Cx50 no mutada a la membrana celular.

Aparte de los defectos de tráfico las mutaciones pueden conducir a la formación de hemicanales con una función aumentada que causan la muerte celular.

Las mutaciones en las cuatro conexinas que se expresan en el oído interno, la Cx26, Cx30, Cx30.3 y Cx31, pueden causar sordera neurosensorial, de forma aislada o asociada a alteraciones en la piel

mutaciones recesivas en el gen de la Cx26 son la principal causa de sordera congénita en la población.

La gran mayoría de estas mutaciones, no son capaces de formar canales o/y hemicanales funcionales.

mutaciones de la Cx26 dominantes, aunque son menos frecuentes, que producen sordera, en general de aparición más tardía, o que causan sordera de tipo sindrómico con alteraciones de la piel y de los epitelios.

Enfermedades de la piel

Cinco conexinas se expresan en la epidermis y sus anejos. Mientras que la Cx43 se expresa en todas las capas de la epidermis, la Cx26 y la Cx30 solo se han identificado en las capas proliferativas de la piel, en las glándulas sudoríparas y en el epitelio de la cornea; la Cx30.3 y la Cx31 por el contrario se expresan durante etapas mas tardías de la diferenciación de los queratinocitos.

En el síndrome mas severo, que se produce por mutaciones en la Cx26, se combina una queratitis de la cornea, que produce la ceguera, una ictiosis y la sordera.

En otras ocasiones las mutaciones de Cx26 solo producen hiperqueratosis en las zonas de roce de las articulares o alrededor de los dedos, como ocurre en el síndrome de Vohwinkel, o nivel de los nudillos en el síndrome de Bart-Pumphrey.

La Cx30 también produce el síndrome de queratitis-ictiosis-sordera y el síndrome de Clouston, que cursa con hiperqueratosis palmoplantar, alopecia y alteraciones de las uñas. Por otra parte, las mutaciones en la Cx30.3 y la Cx31 afectan mas a la diferenciación que a la proliferación

las mutaciones de Cx26 y de Cx30 causan el síndrome de queratitis-ictiosis-sordera por una función aberrante de los hemicanales.

La apertura excesiva de los hemicanales podría conducir a la muerte celular por la perdida de los gradientes iónicos y metabólicos y un incremento de la liberación de ATP, que podrían activar los receptores purinérgicos que controlan la proliferación y diferenciación de los queratinocitos.

Patología del sistema cardiovascular

En el sistema cardiovascular se expresan principalmente tres conexinas, la Cx43, la Cx40 y la Cx37. En los miocardiocitos del ventrículo solo se expresa la Cx43, en la aurícula una combinación de la Cx40 y la Cx43 y en los vasos sanguíneos la Cx37, la Cx40 y la Cx43.