MUERTE CELULAR

MUERTE CELULAR

1. TIPOS DE MUERTE CELULAR

   • La homeostasis en organismos eucariotas se mantiene por la existencia de mecanismos que regulan la proliferación, diferenciación y muerte celular. Los dos tipos de muerte celular conocidos en organismos son la necrosis y la apoptosis. La primera implica un carácter patológico y se desencadena tras un daño celular extremo (por falta de oxígeno o envenenamiento, por ejemplo), que daña irreversiblemente el funcionamiento de la célula. En cambio, la apoptosis responde a la puesta en marcha de un mecanismo interno de la célula para terminar con su vida.
     • NECROSIS
       • El origen de todas las alteraciones necróticas es un desequilibrio osmótico. La permeabilidad de la membrana plasmática se altera, y se establece un flujo anormal de iones hacia el interior (principalmente de iones de calcio), que va acompañado de la entrada pasiva de agua. El volumen celular aumenta (tumefacción) y algunas rutas metabólicas se alteran debido a las nuevas concentraciones iónicas que se establecen. Así, la mayor concentración intracelular de calcio inhibe la producción de ATP, a la vez que estimula la síntesis de algunas enzimas proteolíticas. La cromatina nuclear pierde su conformación original y constituye pequeños agregados. Algunos orgánulos membranosos, como el retículo endoplasmático o las mitocondrias, se dilatan por la entrada de agua (tumefacción), los ribosomas se desorganizan y los lisosomas se rompen.
     • APOPTOSIS
       • SIGNIFICADO BIOLÓGICO
         • La muerte celular durante el desarrollo normal de los animales fue descrita por Glucksmann en 1951. Más tarde, en 1971, Kerr y colaboradores estudiaron la ultraestructura del proceso y lo denominaron apoptosis. En la actualidad, este término se usa como sinónimo de muerte celular programada.Sin embargo, esta expresión de muertecelular programada, resulta un tanto equívoca, puesto que da a entender que la célula tiene fijada genéticamente una fecha de muerte, lo que no es así, ya que la apoptosis es generalmente inducida por agentes externos a la célula, muchas veces producidos por otras células del propio organismo. Lo que quiere en realidad significar esta expresión es que la célula tiene en sí misma inscrito un programa de autodestrucción, que sólo se pondrá en marcha ante determinados estímulos. Por eso se ha propuesto también la denominación de suicidio inducido. Esta muerte celular es necesaria para el buen funcionamiento del organismo porque se eliminan células anormales .
     • CAMBIOS MORFOLÓGICOS
       • La célula atraviesa diferentes estadios morfológicos en los que pueden distinguirse tres fases
         • 1. La célula modifica su forma habitual; su superficie se hace irregular y pierde el contacto con las células que la rodean. El volumen citoplásmico disminuye por la pérdida de agua y la condensación de las proteínas, pero la mayoría de los orgánulos celulares permanecen intactos, sin mostrar alteraciones en las membranas. No hay cambios osmóticos. Lo más llamativo es que la cromatina se condensa y fragmenta, mientras que la envoltura nuclear se mantiene. 2. La célula acaba fragmentándose y se forman los llamados cuerpos apoptóticos. Cada uno consiste en material nuclear y citoplásmico rodeado por membrana plasmática, que aparece inalterada. Estos cuerpos poseen gran contenido de proteínas, muy empaquetadas y resistentes a las actividades proteolíticas. A diferencia de la necrosis, no hay ruptura de la membrana plasmática con vertido al exterior de los restos celulares. 3. En la fase final, los macrófagos presentes en el tejido y las células circundantes fagocitan estos cuerpos.
     • PROCESOS MOLECULARES
       • En el modelo establecido a partir de los estudios sobre la fragmentación del DNA en la apoptosis inducida en los linfocitos del timo durante su formación, el DNA es fragmentado por tres endonucleasas de nueva síntesis que actúan sucesivamente.
         • La primera rompe el DNA en grandes fragmentos de 190 000-240 000 pares de bases (pb); la segunda rompe estos fragmentos en otros más pequeños (de 30 000 a 50 000); y la tercera rompe el DNA por las zonas de unión entre los nucleosomas y origina los fragmentos apoptóticos más típicos, de 180-200 pb o múltiplos de ese tamaño.
           • El reconocimiento de los cuerpos apoptóticos por parte de los fagocitos parece deberse a que éstos reconocen moléculas de fosfatidil serina expuestas en la membrana de los cuerpos apoptóticos. Ese reconocimiento también puede estar mediado por la interacción de glucoproteínas alteradas expuestas en la membrana de estos cuerpos con los receptores del tipo selectina de la membrana de las células fagocíticas.
     • VÍAS DE SEÑALIZACIÓN
       • La apoptosis se desencadena como una respuesta de la célula a un estímulo del entorno, mediada por una cascada de transducción de señales desde la superficie celular hasta el núcleo, para poner en marcha un nuevo programa genético.
         • Señales extracelulares
           • Una de las señales mejor conocidas es la molécula denominada ligando del Fas, que es un miembro de la familia receptores del factor de necrosis tumoral (TNFR) y que se encuentra, por ejemplo, en la superficie de los linfocitos T citotóxicos y células NK. Esta molécula se une al receptor Fas de la superficie de la célula diana (p. ej., una célula tumoral). Al ser estimulado, el Fas se une a unas proteínas adaptadoras denominadas FADD (Fas receptor- associated death domain), que a su vez se unen a una procaspasa y la activan a caspasa. A su vez, cada caspasa activa otra procaspasa a caspasa, y ésta a la siguiente, produciendo una reacción en cadena que causa la apoptosis.
             • Señales intracelulares
               • Cuando la célula sufre estrés o daño por el calor, o por radiaciones, hipoxia, agentes víricos, exceso de glucocorticoides u otros factores, etc., la apoptosis puede activarse por una vía intracelular. Estas señales hacen que las mitocondrias liberen citocromo c al citosol, donde se une a la proteína Apaf-1; esta proteína activa los agregados de procaspasas 9 a caspasas 9, las cuales desencadenan la cascada.