Tolerancia inmunológica

Tolerancia inmunológica

1. falta de capacidad para elaborar una respuesta inmune

   • frente a epitopos específicos
     • inducida por contacto previo con dicho antígeno
       • características
         • especificidad
         • memoria
       • implica ramas
         • humoral
         • celular
     • tolerógeno
       • antígeno al cual el organismo es tolerante

2. natural o autotolerancia

   • tolerancia hacia sus propias moléculas
     • autoanticuerpos
       • la tolerancia a lo propio suele desarrollarse a nivel central, especialmente en el timo
   • cuando falla
     • autoinmunidad
       • autoanticuerpos

3. artificial o inducida

   • tolerancia frente a antígenos no propios

4. central

   • etapas tempranas de desarrollo de linfocitos
     • en órganos linfoides primarios
       • timo
       • M. ósea

5. periférica

   • inducida por linfocitos maduros
     • en órganos linfoides periféricos
       • bazo
       • nódulos linfáticos
       • placas de Peyer

6. condiciones que favorecen la inducción de tolerancia a lo no propio

   • en función de
     • antígeno
       • tamaño
         • polimérica (inmunógena)
         • monomérica (no inmunógena)
         • agregadas
           • respuesta inmune activa
         • desagregadas
           • estado de tolerancia
             • a no ser que se administren conjuntamente con un adyuvante que incremente su tamaño
           • macrófagos no las pueden procesar
       • naturaleza química
         • aminoácidos
           • dextrógiros
             • tolerancia
           • levógiros
             • respuesta inmune intensa
     • animal
       • madurez del sistema inmune
         • es más fácil inducir tolerancia inmunológica en sistemas inmunes inmaduros. Inmunidad natural se establece fundamentalmente en etapa fetal
       • constitución genética del animal
     • condiciones de administración
       • dosis
         • altas
           • tolerancia
           • agotamiento clonal o pseudotolerancia
         • intermedias
           • inmunidad
         • subinmunogénicas repetidas
           • tolerancia
           • estimula acción de Linfocitos T supresores
         • bajas
           • tolerancia
       • vía de presentación del antígeno
       • uso de inmunosupresores conjuntamente con antígeno

7. muestran tolerancia

   • Linfocitos T
     • tolerancia 100%
     • dosis alta o baja
   • LInfocitos B
     • Muestran IgM de superficie por 1a. vez
       • determina tolerancia
     • dosis de 100 a 1000 veces sup.a los lif.T
       • determina tolerancia
     • renovación rápida

8. Mecanismos de tolerancia

   • funcionales
     • anergia
       • inactivación funcional de una célula
       • ausencia de la interacción de LB específicos
         • Linfocitos B anérgicos no entran en el folículo primario del ganglio y mueren por apoptosis
         • con ligando de CD40 de LT colaboradores
           • falta de respuesta al antígeno
       • ausencia de señal procedente de moléculas CD80 y CD86
         • en células presentadoras de antígeno
           • que reaccionan con ligandos en superficie de LT
             • falta de respuesta al antígeno
     • delección
       • eliminación física de linfocitos reactivos
         • depende de
           • grado de madurez de linfocito
             • ocurre sólo en inmaduros
           • avidez de interacción TCR o BCR y autoantígeno
             • depende de
               • afinidad de receptor por antígeno
               • densidad de receptores en linfocitos
               • naturaleza y concentración de autoantígeno
         • fases de maduración de linfocitos
           • 1a. fase
             • timocitos interactuan con epitelio del timo
               • no reconocen CMH I y II unido a antígeno
                 • muerte por apoptosis
               • reconocen y presentan receptor
                 • selección positiva
                   • 2a. fase
                     • timocitos con gran avidez por combinación péptido-CMH
                       • selección negativa
                         • eliminados
                         • modificados por edición del receptor
     • edición de receptor
     • ignorancia clonal
   • físicos
     • sitios inmunológicamente privilegiados
       • producción de citoquinas antiinflamatorias
         • TGF-beta
           • impide daño a los tejidos
       • elevada expresión de FasL
         • lo que les protege de la muerte por apoptosis
     • algunos antígenos están en cantidad muy pequeña en los tejidos

9. mecanismos de tolerancia

   • funcionales
     • anergia clonal
       • inactivación funcional de una célula
         • falta de respuesta tras contacto con antígeno
     • deleción clonal
       • depende de
         • grado de madurez del linfocito
           • ocurre sólo en inmaduros
         • avidez de interacción entre TCR o BCR y auto antígeno
     • edición del receptor
       • RAG-1
         • median recombinación
       • RAG-2
         • median recombinación
     • indiferencia o ignorancia clonal
       • linfocitos autorreactivos coexisten con antígeno
         • pero permanecen inactivados
           • por débil afinidad con autoantígeno
           • baja concentración de autoantígeno
           • podrían activarse por antígeno propio
   • físicos
     • sitios inmunologicamente privilegiados
       • producción de citoquinas antiinflamatorias
         • TGF.beta
           • que impide el daño a los tejidos
       • elevada expresión de FasL
         • protege de la muerte por apoptosis
     • antígenos en cantidad pequeña en tejidos

10. supresión de linfocitos o de su funcionalidad

    • efecto de linfocitos supresores
      • bloquear maduración de LT, LB o secreción de anticuerpos por células plasmáticas
        • Linfocitos T CD4
        • linfocitos T CD8
        • Linfocitos Th3
    • red idiotipo-anti-idiotipo
      • cada anticuerpo es reconocido por otros autoanticuerpos
        • estableciendo así una red
    • inactivación de los receptores por el antígeno
      • LB inhibidos reversiblemente
        • por el bloqueo de receptores en su superficie celular
          • por lo que se impedirá la señal de estímulo

11. cumbre o apogeo

    • porcentaje de clones tolerantes o no tolerantes
    • duración en función de tolerógeno presente
      • finaliza de forma natural o artificial