CICLO CELULAR

CICLO CELULAR

1. Para dividirse, una célula debe completar varias tareas importantes: debe crecer, copiar su material genético (ADN) y dividirse físicamente en dos células hijas

   • Las células realizan estas tareas en una serie de pasos organizada y predecible que conforma el ciclo celular.
   • En las células eucariontes, o células con un núcleo, las etapas del ciclo celular se dividen en dos fases importantes: la interfase y la fase mitótica (M).
     • 1.Durante la interfase, la célula crece y hace una copia de su ADN.
       • SE DIVIDE EN
         • FASE G1
           • Aumento de tamaño de la célula debido a la fabricación acelerada de organelos, proteínas y otros materiales celulares
           • PUNTO DE CONTROL G1, EN LA TRANSICIÓN G1/S
             • Una célula comprueba si las condiciones internas y externas son adecuadas para la división
               • Algunos de los factores que una célula puede evaluar
                 • Tamaño. ¿La célula es suficientemente grande para dividirse?
                   • Nutrientes. ¿Tiene la célula suficientes reservas de energía o nutrientes disponibles para dividirse?
                     • Señales moleculares. ¿La célula está recibiendo señales positivas (como factores de crecimiento) de sus vecinas?
                       • Integridad del ADN. ¿Está dañado el ADN?
                 • Estos no son los únicos factores que pueden afectar la progresión a través del punto de control
                   • Por ejemplo, algunas células también necesitan señales mecánicas (tales como estar unidas a una red de apoyo llamada matriz extracelular) para poder dividirse
               • Si una célula no obtiene las señales de aprobación que necesita en el punto de control G1, puede salir del ciclo celular y entrar a un estado de reposo llamado fase G0.
                 • Algunas células se quedan permanentemente en G0, mientras que otras reanudan la división, si mejoran las condiciones.
           • PUNTO DE RESTRICCIÓN G1
             • Es el punto principal de decisión para una célula; es decir, el punto principal en el que debe elegir si se divide o no
               • Si la célula lo pasa se encuentra "comprometida" irreversiblemente a entrar al ciclo celular.
                 • Está a cargo de los complejos
                   • Cdk4
                     • Subunidad catalítica importante para la progresión de la célula por la fase G del ciclo celular
                   • Cdk6
                     • Gen que codifica para la proteína kinasa de división celular 6 y es regulada por la ciclina D
               • Se da al final de la fase G1, y antes de entrar en la fase S
         • FASE S
           • La célula duplica su material genético para pasarle una copia completa del genoma a cada una de las células hijas.
             • También duplica una estructura de organización de microtúbulos llamada centrosoma. Los centrosomas ayudan a separar el ADN durante la fase M.
         • FASE G2
           • La célula crece más, hace proteínas y organelos, y comienza a reorganizar su contenido en preparación para la mitosis.
             • PUNTO DE CONTROL G2, EN LA TRANSICIÓN G2/M
               • Se cerciora de que la división celular se realiza sin problemas (produce células hijas sanas con ADN completo, sin daños)
                 • En esta etapa, la célula comprobará:
                   • Integridad del ADN. ¿Está dañado el ADN?
                     • Replicación del ADN. ¿El ADN fue completamente copiado durante la fase S?
                       • Si los mecanismos en el punto de control detectan problemas con el ADN, el ciclo celular se detiene y la célula intenta completar la replicación del ADN.
                         • Si el daño es irremediable, la célula puede experimentar apoptosis o muerte celular programada. Este mecanismo de autodestrucción asegura que el ADN dañado no se transmita a las células hijas
                     • Si se detectan errores o daños, la célula se detendrá brevemente en el punto de control G2 para permitir que se realicen reparaciones.
     • 2.Durante la fase mitótica (M), la célula separa su ADN en dos grupos y divide su citoplasma para formar dos nuevas células.
       • Implica dos procesos distintos relacionados con la división:
         • MITOSIS
           • El ADN nuclear de la célula se condensa en cromosomas visibles y es separado por el huso mitótico, una estructura especializada hecha de microtúbulos
             • SE DIVIDE EN
               • PROFASE
                 • Los cromosomas se condensan en el núcleo, mientras en el citoplasma se comienza a ensamblar el huso mitótico entre los centrosomas
                 • El nucléolo desaparece
               • METAFASE
                 • Todos los cromosomas se alinean en la placa metafásica
                 • En esta etapa, los dos cinetocoros de cada cromosoma deben unirse a los microtúbulos de los polos opuestos del huso mitótico.
                   • Los microtúbulos que unen a un cromosoma se llaman microtúbulos del cinetocoro.
                     • Los microtúbulos que no se unen a cinetocoros pueden agarrarse de los microtúbulos del polo opuesto, lo que estabiliza el huso.
                       • Microtúbulos adicionales irradian de cada centrosoma hacia el borde de la célula, formando una estructura llamada áster.
                 • PUNTO DE CONTROL DEL HUSO, EN LA TRANSICIÓN DE METAFASE A ANAFASE
                   • Antes de proceder a la anafase, la célula comprobará que todos los cromosomas estén en la placa metafásica con sus cinetocoros unidos correctamente a los microtúbulos.
                     • Ayuda a asegurar que las cromátidas hermanas se dividan uniformemente entre las dos células hijas cuando se separan en el paso siguiente
                       • Si un cromosoma no está correctamente alineado o unido, la célula detendrá la división hasta que se resuelva el problema.
               • ANAFASE
                 • El “pegamento” proteico que mantiene juntas a las cromátidas hermanas se degrada, lo que permite que se separen.
                   • Cada una ahora es su propio cromosoma. Los cromosomas de cada par son jalados hacia extremos opuestos de la célula.
                 • Los microtúbulos no unidos a los cromosomas se elongan y empujan para separar los polos y hacer más larga a la célula.
               • TELOFASE
                 • El huso mitótico se descompone en sus componentes básicos.
                 • Se forman dos nuevos núcleos, uno para cada conjunto de cromosomas. Las membranas nucleares y los nucléolos reaparecen.
                 • Los cromosomas comienzan a descondensarse y vuelven a su forma "fibrosa".
               • PROMETAFASE
                 • Los cromosomas terminan la condensación, por lo que están muy compactos.
                 • La envoltura nuclear se descompone y los cromosomas se liberan.
                 • El huso mitótico crece más y algunos de los microtúbulos empiezan a “capturar” cromosomas.
         • CITOCINESIS
           • El citoplasma de la célula se divide en dos, lo que forma dos nuevas células. La citocinesis generalmente comienza apenas termina la mitosis.
             • En las células animales, la citocinesis es contráctil, pellizca la célula en dos con un anillo ajustable.
               • El “anillo” es una banda de filamentos hechos de proteínas llamadas actina y miosina y el pliegue del anillo se conoce como surco de división.
                 • Cuando la citocinesis acaba,se finaliza con dos nuevas células, cada una con un juego completo de cromosomas idénticos a los de la célula madre.
             • Las células vegetales no pueden dividirse de esta forma porque tienen una pared celular y son demasiado rígidas.
               • En vez de eso, se forma una estructura llamada placa celular en el centro de la célula que la divide en dos células hijas separadas por una nueva pared.
     • Una célula humana típica puede tardar unas 24 horas para dividirse
     • Los distintos tipos de células dividen su tiempo entre las varias fases del ciclo celular de diferentes maneras.
   • Otros tipos de células se dividen lentamente o no lo hacen
     • Entran en un estado de reposo llamado fase G0. En G0, una célula no se está preparando activamente para la división, solo está llevando a cabo su trabajo
       • Por ejemplo, podría conducir señales como una neurona o almacenar los carbohidratos como una célula del hígado
         • G0 es un estado permanente para algunas células, mientras que otras pueden reiniciar la división si reciben las señales correctas

2. REGULADORES DEL CICLO CELULAR

   • CICLINAS
     • Son un grupo de proteínas relacionadas
       • En seres humanos y la mayoría de los demás eucariontes existen cuatro tipos básicos
         • Ciclinas de G1, Ciclinas de G1/S, Ciclinas de S y Ciclinas de M
           • Ciclinas G1 y G1/S= Ciclinas D y E respectivavamente  Ciclinas de S= Ciclinas A Ciclinas de M= Ciclinas B
           • Cada ciclina está asociada a una fase, transición o grupo de fases particular en el ciclo celular y ayuda a impulsar los eventos de esa fase o período
             • La ciclina de M promueve los eventos de la fase M, tales como la descomposición de la envoltura nuclear y la condensación de los cromosomas
             • Las ciclinas G1/S activan las Cdk 4 y 6 que inician la fosfolilación de la proteína del retinoblastoma (Rb) que permite el paso del punto de restricción y compromete a la progresión a través de la fase G1 del ciclo
               • Una vez pasado el punto de control, se activan los factores de transcripción E2F, que favorecen la expresión génica
             • La ciclina S activa el origen de replicación y con esto la maquinaria de replicación se puede unir al origen y dar inicio a la duplicación del ADN
               • Y una vez finalizada la replicación, la ciclina inhibe al factor de transcripción EF2 para que solo se produzca un ciclo de replicación por ciclo celular
           • Los niveles de las diferentes ciclinas varían considerablemente a lo largo del ciclo celular
             • Una ciclina típica se presenta en niveles bajos en la mayor parte del ciclo, pero aumenta intensamente en la fase donde es necesaria.
               • La ciclina M, por ejemplo, alcanza dramáticamente su pico en la transición de la fase G2 a la M
                 • Las ciclinas G1 son diferentes en que son necesarias durante la mayor parte del ciclo celular.
   • CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (Cdks)
     • Para promover el ciclo celular, una ciclina debe activar o inactivar muchas proteínas blanco en el interior de la célula
       • Las ciclinas dirigen los acontecimientos del ciclo celular mediante la asociación con una familia de enzimas llamadas (Cdks)
         • Una Cdk solitaria es inactiva, pero la unión a una ciclina la activa, la vuelve una enzima funcional y le permite que modifique proteínas blanco.
           • ¿Cómo funciona esto?
             • Las Cdk son cinasas, enzimas que fosforilan (unen a grupos fosfatos) proteínas blanco específicas. La unión del grupo fosfato actúa como un interruptor y hace a la proteína más o menos activa
               • Cuando una ciclina se une a Cdk, tiene dos efectos importantes: 1.activa la Cdk como una cinasa
                 • 2. También dirige a la Cdk a un conjunto específico de proteínas blanco, las apropiadas para el periodo del ciclo celular controlado por la ciclina
                   • Tal sería el caso de las ciclinas G1/S que envían las Cdk a blancos de la fase S (y así estimulan la replicación del ADN por ejemplo)
                     • Mientras que las ciclinas M envían las Cdk a blancos de la fase M (y provocan que se rompa la membrana nuclear, entre otros)
                   • En general, los niveles de Cdk se mantienen relativamente constantes a lo largo del ciclo celular
                     • pero la actividad de Cdk y las proteínas blanco cambian a medida que los niveles de las diversas ciclinas suben y bajan
                       • A. Además de necesitar una compañera ciclina, las Cdk también deben fosforilarse en un sitio en particular para estar activas
                         • B. También pueden regularse negativamente mediante la fosforilación de otros sitios.
   • FACTOR PROMOTOR DE LA MADURACIÓN (MPF)
     • Es una Cdk unida a su pareja ciclina M.
       • 1.Igual que una ciclina típica, la ciclina M se mantiene en niveles bajos durante la mayoría del ciclo celular pero se acumula a medida que la célula se aproxima a la transición G2/M
         • 2.Conforme la ciclina de M se acumula, se fija a las Cdks ya presentes en la célula, y forma los complejos que se preparan para activar la fase M
           • 3.Una vez que estos complejos reciben una señal adicional (fundamentalmente, una confirmación de que el ADN de la célula está intacto), se activan y ponen en acción los eventos de la fase M
             • Los complejos de MPF agregan etiquetas de fosfato a varias proteínas diferentes en la envoltura nuclear
               • Lo que resulta en su descomposición (un evento clave de la fase M temprana)
               • También activan blancos que promueven la condensación de los cromosomas y otros eventos de la fase M
   • COMPLEJO PROMOTOR DE LA ANAFASE/CICLOSOMA (APC/C)
     • Complejo proteico que causa que las ciclinas M se destruyan a partir de la anafase
       • La descomposición de las ciclinas M expulsa a la célula de la mitosis y permite que las nuevas células hijas entren a G1
         • El APC/C también causa la destrucción de las proteínas que mantienen las cromátidas hermanas juntas
           • y permite que se separen en la anafase y se muevan hacia polos opuestos de la célula.
       • ¿Cómo hace su trabajo el APC/C?
         • Como una Cdk, el APC/C es una enzima, pero tiene un tipo de función diferente al de una Cdk
           • En lugar de unir un grupo fosfato a su objetivo, se añade un pequeña etiqueta proteica llamada ubiquitina (Ub)
             • Cuando un blanco es marcado con ubiquitina, se envía al proteasoma, y se destruye
               • Por ejemplo, el APC/C adhiere una etiqueta de ubiquitina a las ciclinas M
                 • Lo que causa que estas sean degradadas por el proteasoma y permite que las células hijas recién formadas entren en la fase G1
       • El APC/C también utiliza etiquetas de ubiquitina para provocar la separación de las cromátidas hermanas durante la mitosis
         • Si el APC/C recibe las señales adecuadas en la metafase, pone en marcha una cadena de eventos que destruye la cohesina
           • el adhesivo proteico que mantiene juntas a las cromátidas hermanas
           • 1. El APC/C adiciona una etiqueta de ubiquitina a una proteína llamada segurina, que la envía a reciclaje. La segurina normalmente se une e inactiva una proteína llamada separasa.
             • 2.Cuando la segurina es enviada a reciclaje, la separasa se activa y puede hacer su trabajo. La separasa disgrega la cohesina que mantiene unidas a las cromátidas hermanas y les permite separarse.
   • p53
     • El p53 trabaja en múltiples niveles para asegurar que las células no transmitan su ADN dañado a través de la división celular
       • 1. Detiene el ciclo celular en el punto de control G1 al activar la producción de las proteínas inhibidoras de Cdk (CKI)
         • Las proteínas CKI se fijan a los complejos Cdk-ciclina y bloquean su actividad, ganando tiempo para la reparación del ADN.
           • El segundo trabajo de p53 es activar las enzimas de reparación del ADN.
             • Si el daño al ADN no es reparable, p53 desempeñará su tercer y último papel: activar la muerte celular programada para que el ADN dañado no sea transmitido.
       • Cuando p53 está defectuoso o ausente, las mutaciones se acumulan rápidamente, lo que puede conducir al cáncer

3. MEIOSIS

   • Es un proceso de división celular que lleva de una célula diploide, una con dos juegos de cromosomas, a células haploides, que tienen un solo juego de cromosomas.
     • Se divide en dos etapas:
       • MEIOSIS II
         • Las cromátidas hermanas se separan durante una segunda ronda
           • SE DIVIDEN EN:
             • PROFASE II
               • Durante la profase II, los cromosomas se condensan y la envoltura nuclear se rompe, si es necesario.
                 • Los centrosomas se separan, el huso se forma entre ellos y los microtúbulos del huso comienzan a capturar los cromosomas.
             • METAFASE II
               • Los cromosomas se alinean individualmente a lo largo de la placa metafásica
             • ANAFASE II
               • Las cromátidas hermanas se separan y son arrastradas hacia polos opuestos de la célula.
             • TELOFASE II
               • las membranas nucleares se forman alrededor de cada juego de cromosomas y los cromosomas se descondensan
                 • La citocinesis divide los juegos de cromosomas en células nuevas, y se forman los productos finales de la meiosis:
                   • cuatro células haploides en las que cada cromosoma tiene una sola cromátida. En los seres humanos, los productos de la meiosis son los espermatozoides y los óvulos
       • MEIOSIS I
         • Los pares homólogos se separan durante una primera ronda de división celular.
           • SE DIVIDE EN:
             • 0. Antes de entrar en la meiosis I, una célula primero debe pasar por la interfase.
               • Al igual que en la mitosis, la célula crece durante la fase G1, copia todos sus cromosomas durante la fase S y se prepara para la división durante la fase G2
             • 1.PROFASE I
               • SE DIVIDE EN:
                 • LAPTOTENO
                   • Los cromosomas se condensan y se hacen visibles
                     • Cada cromosoma se alinea cuidadosamente con su pareja homóloga de modo que los dos se emparejan en posiciones correspondientes a todo su largo
                 • ZIGOTENO
                   • Los cromosomas homólogos se aparean, gen a gen, proceso denominado sinapsis. Cada par cromosómico se denomina bivalente o tétrada
                 • PAQUITENO
                   • Comienza cuando se completa la sinapsis en todos los cromosomas
                     • Se produce el entrecruzamiento cromósomico, proceso mediante el cual se intercambian fragmentos de ADN mediante cromosomas homólogos
                       • Es ayudado por una estructura de proteína llamada complejo sinaptonémico que mantiene juntos a los homólogos
                       • Se produce una recombinación de la información genética del material hereditario
                 • DIPLOTENO
                   • Los cromosomas homólogos se separan un poco y se observan los puntos donde se ha producido el entrecruzamiento llamados quiasmas
                 • DIACINESIS
                   • Los cromosomas se condensan, aumentan de grosor y se separan de la envoltura nuclear
             • 2.METAFASE I
               • Después del entrecruzamiento, el huso comienza a capturar los cromosomas y moverlos hacia el centro de la célula (placa metafásica)
                 • Cada cromosoma se une a los microtúbulos de solo uno de los polos del huso, y los dos homólogos de un par se unen a los microtúbulos de polos opuestos
                   • Por lo tanto, durante la metafase I, son los pares homólogos —no los cromosomas individuales— los que se alinean en la placa metafásica para la separación.
             • 3.ANAFASE I
               • Los homólogos son separados y se mueven a los extremos opuestos de la célula.
                 • Las cromátidas hermanas de cada cromosoma, sin embargo, permanecen unidas una con la otra y no se separan.
             • 4.TELOFASE I
               • Se forman las membranas nucleares y se produce la citocinesis
                 • cada célula hija ha recibido un miembro de cada par de homólogos, constituido por dos cromatidas hermanas.

4. GAMETOGÉNESIS

   • ESPERMATOGÉNESIS
     • La gametogénesis masculina ocurre en los testículos del hombre, con el objeto de producir espermatozoides. Es la génesis del espermatozoide. Tiene una duración promedio de 72 horas.
       • FASES:
         • 1.PROLIFERACIÓN
           • Durante esta fase las primeras células de los testículos, llamadas células germinales primordiales, amplían los espermatogonios, por proceso de mitosis. Ocurre al llegar la pubertad
         • 2.CRECIMIENTO
           • Se manifiesta una interfase en la célula, aumenta y duplica la cantidad de ADN, convirtiéndose en espermatocitos 1
         • 3.MADURACIÓN
           • En este momento o proceso, los espermatocitos 1 realizan dos divisiones celulares sucesivas. Los resultados son los espermatocitos 2, con una condición celular haploide, y las espermátidas.
         • 4.ESPERMOGÉNESIS
           • Las espermátidas, ya haploides y de cromosomas simples, forman el flagelo y el acrosoma. Estas espermáticas evolucionan recibiendo el nombre de espermio. Por cada célula germinal se originan cuatro espermios o espermatozoides.
   • Proceso de formación de células sexuales y consta de tres etapas: Proliferación o multiplicación, crecimiento y maduración
     • OVOGENÉSIS
       • Gametogénesis femenina. Es el proceso de formación de gametos femeninos, células sexuales femeninas, u óvulos.
         • FASES:
           • 1.PROLIFERACIÓN
             • Se parte de células germinales (poseen dos series de cromosomas 2n, es decir 46 cromosomas) que cuando llegan a la madurez sexual, originan los ovogonios (2n).
           • 2.CRECIMIENTO
             • Los ovogonios se transforman en ovocitos de primer orden (2n).
           • 3.MADURACIÓN Y DIFERENCIACIÓN
             • Cada ovocito de primer orden origina un ovocito de segundo orden (n) y el primer corpúsculo polar (n) por medio de la primera división meiótica (meiosis I)
               • La segunda división meiótica (meiosis II) el ovocito de segundo orden genera la ovótida (n) y el segundo corpúsculo polar.
                 • El primer corpúsculo polar da lugar a dos corpúsculos polares y la ovótida da origen al óvulo. El resultado es el óvulo y tres corpúsculos polares que degeneran

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