SISTEMA COLINÉRGICO

SISTEMA COLINÉRGICO

1. ACETILCOLINA (Ach)

   • Mediador químico de sinapses no SNC, SNP e Junção Neuromuscular.
   • A Colina-O-Acetil-Transferase (ChAT) é a enzima responsável pela síntese da Ach a partir de acetil-coenzina A e Colina.
   • É transportada e armazenadas em vesículas sinápticas.
   • A ação da Ach cessa quando é hidrolisada pela acetilcolinesterase, presente na fenda sinaptica.
     • • Enzimas com alta afinidade para a Ach ligadas à membrana neuronal e presentes em todas as sinapses colinérgicas;
     • • Enzimas com alta afinidade para a buritilcolina presentes em todos os tecidos.

2. Receptores Colinérgicos Nicotínicos e Muscarínicos

   • RCN: São ionotrópicos. Conformação de canal aberto para Na+ e K+6. Em comparação com RCM, tem resposta mais rápida.
     • Presentes no cérebro pelas subunidades α2-10 e β2-47.
     • Presentes nos musculos em forma de subunidades α, β, γ, δ e ε.
     • Os RCNs têm importância em diversos processos, como o aprendizado e a memória, o desenvolvimento neuronal e participa do sistema de recompensa.
   • RCM: No SNP: redução de frequência e força da contração cardiaca, relaxamento de vasos sanguineos periféricos e a constrição das vias respiratórias (brônquios e bronquiolos). No SNC: controle da função extrapiramidal, vestibular, em funções cognitivas como memória, aprendizado e atenção, em respostas emocionais, na modulação do estresse, no sono e na vigília.
     • Recep. acoplados à proteína G.
     • Cinco subtipos: M1: localizados na região do giro denteado, no bulbo olfatório, nas amígdalas e no córtex piriforme. M2: localizados em neurônios estriatais, no tegumento mesopontino e no nucleo motor do nervo craniano. M3: nucleo estriado, hipocampo, núcleo talamico anterior, coliculo superior, núcleo pontiforme, região limbica cortical e camada superficiais do neocortex. M4: neuronios estriatais e no hipocampo. M5: é determinada pela distribuição do RNAm.
     • São necessários 3 mecanismos de regulação da redposta celular induzida por ativação de recep. acoplados a proteína G: 1- Dessenbilizaçao 2- Internalização ou Reciclagem 3- Downregulation

3. DOENÇA DE ALZHEIMER

   • Doença neurodegenerativa de instalação insidiosa e progressiva.
   • Disfunção colinérgica envolvida nas alterações de memória, aprendizagem, atenção.
   • Alterações tanto na quantidade de RCMs em diversaz regiões cerebrais quanto na sinalização intracelular induzidas pelos receptores.
   • TRATAMENTOS:
     • Intervenções farmacológicas visando sua fisiopatologia e que melhora sintomas específicos (ilusões e distúrbios do sono) e intervenções comportamentais.
     • Inibidores de AChE (tacrina e donepezil) que permitem aumento dos níveis cerebrais de acetilcolina.
     • Antagonista não competitivo de receptor NMDA (memantina).
   • Depressão leve a moderada é comum nos estágios iniciais da doença.

4. EPILEPSIA

   • Mutação da serina 248 por uma fenilalanina no lobo frontal
   • Redução da permeabilidade ao cálcio, redução na abertura do canal e rápida dessensibilização.
   • Rápida dessensibilização de RCN α7 aumenta enormemente.
   • Mutação da leucina 250 pela threonina em receptores α7 conhecidos por reduzir a dessensibilização do canal aumenta a sensibilidade.
   • A carbamazepina ou a fenitoína são fármacos de escolha inicial para o tratamento das convulsões parciais
     • Fenitoína causa hirsutismo, feições grosseiras e hipertrofia gengival
     • Carbamazepina pode causar leucopenia, anemia plasmica ou hepatoxicidade.
     • Ácido Valproico raramente causa supressão reversível da medula óssea e hepatoxicidade.
     • Lobectomia Temporal: para os casos resistentes à farmacos.

5. TABAGISMO

   • A nicotina presente no tabaco é um agonista seletivo do RCN e pode causar dependência.
   • A tolerância a nicotina e os sintomas de abstinência ocorre por dessenbilização e upregulation dos RCNs após exposição crônica.
   • A nicotina chega as sinapses neurais através da barreira hematoencefálica. Ela não se degrada pela AChE.
   • TRATAMENTOS:
     • Nicotina - goma de mascar, pastilhas, comprimidos, sistemas adesivos transdérmicos, inalador e spray.
     • Bupropiona - antidepressivos e pode ser associada ao adesivo de nicotina.
     • Varenicilina - agonista parcial dos receptores nicotinicos neuronais.

6. ESQUIZOFRENIA

   • O envolvimento dos RCNs na esquizofrenia foi sugerido devido à grande proporção de esquizofrênicos fumantes.
   • Altos níveis de anticorpos anti-RCN.
   • O uso de nicotina pode reduzir os neurotransmissores em RCN e pode auxiliar os pacientes a compensar o déficit cognitivo e os distúrbios de atenção.
   • Redução da subunidade α7 no córtex frontal
   • TRATAMENTOS
     • Os antipsicóticos são considerados a base do tratamento agudo e de manutenção da esquizofrenia
     • O haloperidol e a clorpromazina acompanham suas afinidades pelo receptor D2 de dopamina
     • A farmacoterapia inicial da Psicose deve começar com a administração de Agentes antipsicóticos atípicos
       • Clozapina - risco de discrasia sanguínea
       • Resperidona
       • Olanzopina
       • Quetiapina