Vias de sinalização

Vias de sinalização

1. Via intrínseca

   • ativada por vários sinais de estresse celular
     • espécies reativas de oxigênio (ROS), danos ao DNA, estresse do retículo endoplasmático, citoesqueleto danificado, perda de adesão celular, retirada de fatores de crescimento, etc
     • via JAK-STAT
       • STAT3 -> fator de transcrição nessa via
         • ele exerce função anti-apoptótica, regulando genes como Bcl-2 e Bcl-xL, inibidores da via intrínseca
         • pode inibir direta/indiretamente fatores pró-apoptóticos/ ativação de caspases
         • ativação exacerbada de STAT-3 -> comum em cancer
   • permeabilização da membrana externa mitocondrial
     • liberação de proteínas no citosol: citocromo c, fator indutor de apoptose e Smac/DIABLO
       • CITOCROMO C
         • proteína que liga-se ao fator ativador de protease apoptótica-1 (APAF-1)
           • muda a conformação de APAF-1
             • forma o apoptossoma
               • ativa a forma inativa da caspase-9 que dentro do apoptossoma sofre autoativação e gera a caspase 9 ativa
                 • cascata de caspases executoras -> desmantelamento celular
       • AIF (Fator indutor de apoptose)
         • a proteína AIF migra para o núcleo
           • contribui para a condensação da cromatina e quebra do DNA
             • mecanismo que INDEPENDE de caspase
       • Smac/DIABLO
         • bloqueia as proteínas inibidoras da apoptose (IAPs)
           • permite a eficiencia das caspases
             • a proteína Omi/HtrA2 atua de maneira parecida
           • as ERKS (quinases reguladas extracelularmente) promovem a sobrevivencia celular, atraves da regulação positiva de proteínas anti-apoptóticas
     • a ativação das caspases depende crucialmente da permeabilização da membrana externa mitocondrial

2. Via extrínseca

   • iniciada pela ligação de ligantes de morte extracelulares a receptores de morte específicos
     • TNF (TNFR1) e Fas (CD95)
     • quando ocorre a ligação, ocorre a trimerização do receptor de morte
       • recrutamento de proteínas adaptadoras para o lado intracell do receptor
         • domínio de morte associado a Fas (FADD)
         • domínio de morte associado ao receptor TNF (TRADD)
         • ativam moléculas de sinalização a jusante, formando um complexo chamado:
           • complexo de sinalização indutor de morte (DISC)
             • a sua ativação leva à ativação de caspases (apoptose)
               • ativação da caspase-8
                 • FADD recruta a pró-caspase-8 para seu domínio, resultando em sua ativação e formação do DISC
                 • TRADD recruta a quinase 1 interagente com receptor (RIPK1)
                   • forma complexo ripoptossoma
               • facilita vias de morte celular

3. CONVERGÊNCIA DAS VIAS

   • a caspase-8 tem a capacidade de clivar e ativar Bid - membro da familia da Bcl2-pró- apoptótica
     • essa clivagem gera o tBid (truncado) que se transloca para as mitocôndrias e induzir a permeabilidade mitocondrial
       • iniciando assim a via intrínseca