Glucoconjugados

Glucoconjugados

1. Overview

   • La presencia de estas moléculas en nuestro entorno y las diversas tareas en las que participan
     • Interés en su elaboración
       • Moléculas sintéticas han sido de gran ayuda para la salud
       • Se ha buscado elaborar compuestos semejantes a los que se han encontrado e incluso con propiedades más favorables
   • Corresponden a glúcidos de diferentes formas que se unen de manera covalente a otras moléculas que no son carbohidratos
     • Variedad de funciones biológicas
       • Distinción específica entre células
       • controlan el inicio de manifestaciones biológicas
       • Diferentes tipos de mensajes pueden encontrarse en una misma molécula de azúcar
   • alteraciones estructurales pueden conducir a problemas de salud importantes

2. Production

   • Los glúcidos son capaces de formar una gran variedad de estructuras al unirse con otros tipos de moléculas
     • pueden unirse a moléculas ramificadas o lineales
     • Entre monómeros pueden presentar 2 tipos de enlace (alfa y beta)
     • Los monómeros se pueden encontrar en 2 formas (furanosa y piranosa)
     • Los grupos hidroxilo contribuyen a la variedad (acylation, methylation, sulfation o phosphorylation)
   • 2 maneras
     • Realizando la unión glicano-aglicona por la unión de partes agrupadas de construcción glicosiladas (Parcialmente protegidos o protegidos)
     • Toman forma individualmente las partes de construcción y posteriormente se forma el enlace

3. Glycans

   • Overview
     • Hay una gran variedad de células en la tierra y todas ellas, están cubiertas por glucanos
       • Uniones glucosídicas
       • Glucanos
         • Carbohidratos, glucolípidos y glucoproteínas
           • Desde hace relativamente poco tiempo se han logrado varios descubrimientos
             • Síntesis biológica
             • Estructurales
             • Funcionales...
       • Glicanos
         • Gran complejidad. De manera hipotética, tan solo 3 hexosas podrían unirse formando 27.648 (2) tipos distintos
   • interrelation in the outer part of the cell
     • Varias proteínas necesitan de glucanos exclusivos para llevar a cabo su función
       • Glucanos del receptor Notch, son fundamentales para la unión con su ligando
         • El estudio de la alteración de la señalización Notch con moléculas similares a las de azúcar podría ser útil para terapias frente al cáncer
   • signaling interactions within the cell
     • O-GlcNAc (β- N -acetilglucosamina ligada a O) corresponde a una variación transitoria de un azúcar que es capaz de transformar proteínas del interior de la célula de manera reversible
       • Se cree que detecta nutrientes, su presencia varía en función de los nutrientes
       • Está ligada a vías de señalización como, el control de calcio en el corazón, movimiento de las mitocondrias a nivel neuronal, regulación transacripcional epigenética...
   • interactions with other species
     • Ya que los glucanos están en la parte externa de la célula, son los primeros en en interaccionar con otras especies, por ejemplo en el intestino (microbioma intestinal humano)
       • En ratones, una alteración en genética generó cambios notables en la el efecto al consumir carbohidratos
       • relación entre carbohidratos del alimento y la flora del intestino
         • Estudiando los mecanismos del microambiente intestinal puede mejorar la salud de las personas
   • Reflection
     • Importancia de la glucobiología
       • Asociación con la salud, energía biológica y la disciplina de los materiales

4. Glycoproteins and Glycopeptides

   • En general, los glúcidos se unen a los polipéptidos por medio de un enlace amida en la asparagina (enlazado a nitrógeno). Sin embargo, hay otros más variados (unidos a O) que se unen al hidroxilo de la serina, tirosina o treonina
   • Production
     • Glycopeptides
       • Basada en procedimientos de "péptidos de fase"
       • Se han podido formar a través de la interacción de cicloadición 1,3-dipolar favorecida por Cu (I) entre aminoácidos acetilénicos y azidoglucósidos
       • Wang y su equipo de trabajo utilizó el procedimiento de "clic" para enlazar un decapéptido cíclico con 4 partes del tetrasacárido del brazo D1 del highmannose N-glycan
         • Los glucoconjugados obtenidos tienen la capacidad de producir anticuerpos contra el VIH-1
       • Se han usado dendrímeros (producidos por el procedimiento del tioéster), los cuales pueden imitar a las glicoproteínas, con el fin de evaluar las interacciónes lectina-carbohidrato
       • El equipo de trabajo de Premdjee realizó experimentos con el fin de probar que era compatible la transferencia de N a S acilo con N-glicopéptidos nativos, los cuales serían útiles para ensamblar glicoproteínas
     • Glycoproteins
       • En la naturaleza, las glicoproteínas generalmente presentan una estructura constante, pero cambian los lugares de glicosilación y los oligosacáridos
         • Todavía es un gran desafío la síntesis de glicoproteínas, no solo por las variaciones en las glicosilaciones, sino por el tamaño de las glicoproteínas.
           • No obstante, se ha aplicado el procedimiento del tioéster con éxito para la formación de glicoproteínas de gran tamaño
             • El equipo de Wilkinson utilizaron el método de desulfuración de NCL para para producir AFGP (glucoproteínas anticongelantes homogéneas nativas); este proceso corresponde a una de las elaboraciones con mayor éxito de la glicoproteína con mayor tamaño que se conoce hasta ahora
               • El equipo de Bernardes generaron glicoproteínas, las cuales tenían una unión amida invertida entre la proteína y el resto del azúcar. Para esto, emplearon el procedimiento de Staudinger "sin trazas" en una unión de glúcido fosfina y una proteína marcada con Aha (azidohomoalanina)
                 • El equipo de Asahina sintetizó una glicoproteína de la parte superficial de las células tumorales (primer dominio Ig extracelular de EMMPRIN)
     • Glycolipids
       • Glucidos + lípidos; pueden introducirse en las membranas de las células
       • Clasificación
         • glicoglicerolípidos
         • glicoesfingolípidos (GSL)
           • están en las membranas celulares de distintos organismos (bacterias, humanos...)
           • Se ha estudiado la manera de sintetizarlos
             • Morales-Serna y su equipo lograron sintetizar betagalactosilceramida haciendo reaccionar estanilceramidas con alfa yodo glucósidos usando como activador a TBAI
         • glicofosfatidilinositoles
       • El procedimiento con el uso de enzimas fue expuesto por Stübs y su equipo, quienes sintetizaron (ACGal), un antígeno exclusivo que es reconocido por los anticuerpos en la afección de Lyme
       • Hay un interesante campo de investigación en el que se estudian polímeros que tienen determinados comportamientos frente a estímulos, entre ellos, se encuentran algunos que pueden cambiar de fase en un proceso de autoensamblado
   • Es relevante para cualquiera de las 2 maneras de producción que se lleve a cabo el enlace glucosídico, con el fin de unir de manera covalente un glúcido con otra molécula
   • Se han estudiado distintos procedimientos para preparar enlaces entre glúcidos y péptidos
   • Varias maneras de elaborarlos
     • Unión de aminoácidos en fila por medio de SPPS (síntesis de péptidos en fase sólida)
       • Dificultad de producir con más de cincuenta residuos
         • Para afrontarlo se han elaborado partes agrupadas de construcción (Parcialmente protegidos o no protegidos)
           • Obstáculo: Inestabilidad
       • No se obtiene buenos rendimiento con la O-glicosilación
     • Ensamblaje de un péptido con ácido aspártico y una glicosamina
       • Ventajas: las moléculas convergen de manera adecuada y se afecta mínimamente al fragmento protector
       • Dificultades: Eficiencia en el ensamblaje y una reacción que no se desea relacionada con los N-glicopéptidos (por aspartimidas intramoleculares)
         • Soluciones: Para la primer dificultad, se han usado sustancias que permitan una unión más fuerte. Para la segunda dificultad, se han establecido condiciones más estrictas para el ensamblaje
     • Actualidad
       • Cambiando el enfoque clásico de glicosilación
         • Se ha usado el procedimiento de "ligadura quimioselectiva"
           • Eficiencia en la unión de gliconas desprotegidas con azúcares en solución acuosa
       • Procedimiento más eficiente
         • NCL (ligadura química nativa)
           • Dificultad: Se requiere un "residuo de cisteína N-terminal"
             • Solución: Uso de otras sustancias que pueden remplazar a la cisteína
     • Uso de procesos enzimáticos
       • Ventajas: Cortan o realizan uniones glucosídicas de manera selectiva
       • Desventajas: Baja tasa de transglicosilación, imposibilidad en el acceso a algunas uniones glicosídicas por poca disponibilidad de enzimas o por precios elevados

5. Reflection

   • A pesar de que ya van más de cien años desde que se ha estudiado la producción de glicoconjugados, todavía falta tiempo para que su síntesis biológicamente activa sea total
   • Se debe establecer un camino para no depender de los grupos protectores
   • El procedimiento NCL ha sido exitoso en la producción de varias glicoproteínas y glicopéptidos
   • Es importante el estudio de estos compuestos, ya que tienen un gran potencial en el desarrollo de tratamientos dentro de la medicina