Papilomavírus Humano

Papilomavírus Humano

1. Definição e Etiologia

   • HPV
     • Vírus de DNA
     • Não cultivável
     • Não envelopado
     • Tropismo por células basais do epitélio
     • Causa infecções na pele e nas mucosas
       • Genital
       • Oral
       • Laringe
       • Esôfago
     • Tipos mais oncogênicos
       • 16, 18, 31 e 33
   • Infecção pelo HPV
     • Clinicamente
       • Lesões
         • Podem ser únicas ou múltiplas
         • Podem ser difusas ou localiazdas
         • Tamanho variável
     • Morfologicamente
       • Pápulas circunscritas
       • Hiperquerotósicas
       • Ásperas
       • Indolores

2. Epidemiologia

   • Aspectos gerais
     • Em todo o mundo, o HPV-16 e o HPV-18 causam 70% dos carcinomas espinocelulares do colo e 85% dos adenocarcinomas do colo
     • O HPV-16 e o HPV-18 causam quase 90% dos cânceres anais em todo o mundo
     • A infecção por HPV oncogênico é necessária para o desenvolvimento do câncer de colo, mas apenas cerca de 3 a 5% das mulheres infectadas desenvolverão esse câncer, mesmo na ausência de rastreamento citológico
   • Estudo no Brasil
     • Estudo POP - Brasil
       • Realizado em 2018 pelo Ministério da Saúde e colaboradores
       • Amplitude nacional
     • Perfil dos pesquisados
       • Idades de 16 a 25 anos
       • Maioria pertencente a Classe C
       • Mais da metade das pessoas se autodeclararam pardos
     • Resultados
       • Prevalência positiva para HPV de 53,6% entre a população que participou da pesquisa
       • Dos infectados, 38,4% possuía o HPV considerado de alto risco
       • A maior incidência foi na região nordeste (58,09%) e a menor incidência foi na região sul (49,68%)
       • A capital com maior incidência foi Salvador - BA, com 71,9%
       • A capital com menor incidência foi Recife - PE, com 41,2%
     • Conclusões
       • Ao comparar os dados, alguns fatores merecem destaque na determinação da incidência de HPV
         • Escolaridade
         • Etnia
         • Classe econômica
         • Acesso à informação
         • Número de parceiros

3. Transmissão

   • Horizontal
     • Via sexual
       • Oral-genital, genital-genital ou manual-genital
       • É a principal forma de contágio
     • Compartilhamento de objetos íntimos
   • Vertical
     • Durante o parto
     • Intrauterina
       • Durante a gestação
     • Aleitamento materno
       • É muito raro
       • Não se deve deixar de amamentar

4. Manifestações Clínicas

   • Somente 5% das pessoas infectadas pelo HPV tendem a desenvolver alguma manifestação
     • Diminuição da resistência do organismo pode desencadear a multiplicação do HPV
       • Multiplicação do HPV provoca o aparecimento de lesões
     • Manifestações costumam ser mais comuns em gestantes e pessoas com imunidade baixa
   • As primeiras manifestações tendem a aparecer entre dois e oito meses
     • Podem demorar até 20 anos para aparecer algum sinal de infecção
   • Infecção pode ser clínica ou subclínica
     • Infecções clínicas
       • Formação de verrugas / "condilomas acuminados" / "crista de galo" / "figueira" / "cavalo de crista"
         • Aspecto de "couve-flor"
         • Podem ser únicas ou múltiplas
         • Achatadas ou papulosas (elevadas e sólidas)
         • Tamanho variável
         • Podem aparecer no colo do útero, vagina, vulva, regiões pubiana, perineal e perianal, ânus, bola escrotal, conjuntivas e mucosas nasal, oral e laríngea
         • Normalmente são causadas por tipos de HPV cancerígenos
     • Infecções subclínicas
       • Não visíveis ao olho nu, apenas na colposcopia, vulvoscopia e peniscopia
       • Podem ser encontradas nos mesmos locais, mas não apresentam nenhum sinal ou sintoma
       • Podem ser causadas por tipos de HPV de baixo e de alto risco para o desenvolvimento do câncer
       • No colo do útero
         • Lesões Intra-epiteliais de Baixo Grau / Neoplasia Intra-epitelial grau I (NIC I)
           • Reflete apenas a presença do vírus
         • Lesões Intra-epiteliais de Alto Grau / Neoplasia Intra-epitelial graus II e III (NIC II ou III)
           • Lesões precursoras do câncer do colo de útero
   • Crianças infectadas no momento do parto podem desenvolver Papilomatose Respiratória Recorrente
     • Lesões verrucosas nas cordas vocais e laringe

5. Tipos de HPV

   • A classificação dos papilomavírus se baseia na espécie de origem e no grau de relação dos genomas virais
     • Para que seja feita a classificação compara-se a sequência de nucleotídeos do seu genoma viral
       • Até o momento, foram caracterizados cerca de 100 tipos de HPVs
         • Existe um grande número de tipos de HPV cuja sequência genética ainda não foi obtida por métodos convencionais
       • Considera-se um novo tipo de HPV quando o seu genoma apresenta variações maiores que 10% nos genes L1, E6 e E7 e quando se comparam com qualquer tipo de HPV previamente conhecido
     • Gêneros diferentes de HPVs compartilham menos de 60% de similaridade na sequência de nucleotídeos
     • Diferentes espécies virais dentro de um mesmo gênero dividem de 60% a 70% de similaridade
   • São agrupados em 5 gêneros
     • Alfapapilomavírus
       • Neste grupo estão os HPVs com tropismo para epitélio genital, mas alguns tipos pertencentes a este gênero causam verrugas comuns
         • Encontram-se os tipos de HPVs de alto risco para câncer de colo de útero, como os HPVs 16 e 18 e tipos de baixo risco, como os HPVs 6 e 11.
         • Destaca-se também o HPV 7, associado a verrugas cutâneas em açougueiros e manipuladores de carne, aves e peixes
     • Betapapilomavírus
       • Este grupo engloba cinco diferentes espécies
         • Os HPVs 5 e 8 são os tipos mais comumente identificados na pele de indivíduos com epidermodisplasia verruciforme (EV)
         • Encontram-se HPVs cutâneos detectados na pele da população geral sem lesões
     • Gamapapilovírus
       • Essa grupo abrange cinco espécies diversas com sete tipos diferentes que causam lesões cutâneas: HPVs 4, 48, 50, 60, 88, 65, 95.
     • Mupapilovírus
       • Este grupo contém os HPVs 1 e 63. O HPV1 é o mais estudado e causa verrugas comuns e palmares
     • Nupapilovírus
       • Neste grupo classifica-se apenas uma espécie, o HPV 41
   • Classificação histórica
     • Os HPVs são agrupados de acordo com o seu tropismo tecidual e o sítio no qual foram inicialmente isolados
       • Cutâneos
       • Mucosos
         • HPVs de baixo risco oncogênico
         • HPVs de alto risco oncogênico
           • Apenas as proteínas E6/E7 de HPVs de alto risco oncogênico são capazes de imortalizar queratinócitos humanos primários
           • Genes E6 e E7 são responsáveis por imortalização
             • Codificam proteínas associadas à malignização de lesões
               • Essas proteínas estimulam a proliferação celular por interagir com as proteínas celulares p53 e pRb envolvidas no controle do ciclo celular
       • Associados a epidermodisplasia verruciforme
         • Consiste em uma desordem genética rara
         • Apresenta caráter autossômico recessivo
         • Caracteriza-se pelo surgimento de verrugas cutâneas em qualquer parte do corpo
         • Está relacionada à infecção disseminada de HPV

6. Exames e Diagnóstico

   • Diagnóstico
     • Realizado por meio de exames clínicos e laboratoriais, dependendo do tipo das lesões (clínicas ou subclínicas)
       • Lesões clínicas
         • Podem ser diagnosticadas por meio do exame clínico urológico (pênis), ginecológico (vulva/vagina/colo uterino), anal (ânus e região perianal) e dermatológico (pele)
       • Lesões subclínicas
         • Podem ser diagnosticadas por exames laboratoriais, como o exame preventivo Papanicolau (citopatologia), colposcopia, peniscopia e anuscopia, e também por meio de biopsias e histopatologia, a fim de distinguir as lesões benignas das malignas
   • Exames
     • Exame de Papanicolau
       • Mais acessível, porque é oferecido gratuitamente pela rede pública
       • A amostra é analisada diretamente na lâmina
         • Sujeito a erros humanos
       • Ajuda a detectar células anormais no revestimento do colo do útero, que podem ser tratadas antes de se tornarem câncer
       • Não é capaz de identificar a presença do HPV
     • Exame molecular
       • Não é de fácil acesso
       • Capaz de identificar o DNA de diferentes tipos de HPV
       • A análise é feita por um equipamento

7. Fisiopatologia

   • Aspectos Gerais
     • A maioria das infecções por HPV são subclínicas e transitórias
     • A infecção pelo HPV oncogênico é principal fator para o desenvolvimento do câncer cervical, mas não é suficiente
     • A infecção persistente pelo HPV oncogênico é fator de risco na progressão para a neoplasia intraepitelial cervical (NIC) e para o câncer cervical invasivo
       • Não é considerada “suficiente” porque a neoplasia não se desenvolve na maioria das mulheres infectadas
     • Diversos cofatores influenciam no processo de carcinogênese
       • Fatores intrínsecos do hospedeiro
         • Sexo, idade, resposta imune, hábito de fumar, estresse, uso de anticontraceptivos orais por longo tempo, multiparidade, presença de outras infecções sexualmente transmissíveis (ISTs), presença de múltipla infecção por HPV etc.
       • Fatores intrínsecos do próprio vírus
         • Tipo viral, variante, carga viral, frequência e local de integração
         • O risco oncogênico do vírus está relacionado ao comportamento de seu genoma no núcleo da célula hospedeira
           • HPVs de baixo risco oncogênico tendem a manter o seu DNA íntegro, circular e epissomal,
           • HPVs de alto risco oncogênico, a abrir seu DNA, sofrendo deleções e se integrando ao genoma da célula hospedeira
     • O câncer do colo do útero é uma doença de progressão lenta, sendo precedido por lesões precursoras denominadas neoplasias intraepiteliais cervicais (NICs)
   • Estrutura Viral e Visão Geral Molecular
     • O genoma do HPV é formado por
       • Região de genes precoces (E)
         • E1
           • Associado à replicação viral
         • E2
           • Associado à transcrição e à replicação
           • Regula a expressão dos genes E6 e E7
         • E4
           • Associado à maturação viral e à alteração da matriz intracelular
         • E5, E6 e E7
           • Envolvidos na transformação celular
       • Região de genes tardios (L)
         • L1 e L2
           • Codificam as proteínas do capsídeo viral
           • A proteína L1 é expressa após a L2 no ciclo de replicação viral e medeia a montagem dos vírions do HPV
       • Região não codificadora (LCR)
         • Localizada entre as regiões E e L (entre o fim de L1 e começo de E6)
         • Não codifica proteínas, mas mantém o controle da transcrição do vírus
   • Ciclo Infeccioso
     • Entrada no hospedeiro
       • O HPV entra no hospedeiro por meio das microabrasões existentes decorrentes, por exemplo, da relação sexual
       • Liga-se aos seus receptores (sulfatos de heparina), o que permite uma alteração na estrutura do capsídeo e a entrada do vírus por um lento processo de endocitose
     • Fase de estabelecimento
       • o HPV infecta as células do estrato basal através das microabrasões
         • As células basais são responsáveis pela renovação epitelial por preservar a capacidade mitótica
           • Elas se dividem e, posteriormente, são conduzidas a um processo de diferenciação, gerando células epiteliais maduras
       • Libera o seu genoma viral para o interior do núcleo da célula hospedeira
       • Inicia-se a síntese das proteínas virais iniciais, E1 e E2, para que o vírus consiga se replicar
       • Inicia-se a replicação do genoma, obtendo cerca de 20 a 100 cópias por célula
       • É favorecida a manutenção da forma epissomal (circular) pela atuação de E1 e E2
     • Fase de manutenção
       • Ainda no estrato basal, o DNA viral replica-se junto com o DNA da célula hospedeira, garantindo que o número de cópias permaneça igual nas células-filhas
       • As proteínas E6 e E7 se expressam e conduzem à transformação celular, fazendo com que a célula tenha um ciclo de vida mais rápido e se divida com uma frequência maior
       • As células vão cada vez mais aumentando em número e substituindo as células normais
         • Parte delas migra para a camada superior e inicia o programa de diferenciação celular
         • A outra parte continua se dividindo na camada basal e serve de reservatório de DNA viral para as divisões celulares posteriores
     • Fase produtiva
       • Ocorre nos estratos suprabasais
       • As proteínas iniciais E1 e E2 promovem a amplificação do genoma viral
       • E6 e E7 asseguram, através da interferência do ciclo celular, a manutenção das células diferenciadas do epitélio na fase S, permitindo o processo de amplificação
       • Por fim, próximo ao estrato córneo ocorre a síntese dos antígenos L1 e L2
         • Quando essas proteínas do capsídeo ficam prontas, elas se juntam no DNA do viral formando novas partículas virais, os vírions
           • Esses vírions serão liberados durante a descamação do estrato basal, estando disponíveis para infectar um novo tecido
   • Principais Eventos Envolvidos na Carcionegênese
     • Integração do DNA viral ao DNA do hospedeiro
       • A integração não é uma parte normal do ciclo de vida do HPV
         • Nela, ocorrem grandes deleções do DNA viral acoplado a uma descontrolada expressão das oncoproteínas E6 e E7
       • Para integrar-se ao DNA celular, é necessário que haja uma quebra no genoma viral, que ocorre nas regiões E1/E2
         • O resultado dessa quebra é uma perda de função de E1 e E2, acompanhada de uma desregulação dos genes E6 e E7
           • Transformação da célula hospedeira
           • Perda da estabilidade da forma epissomal
           • E6
             • Associa-se à proteína p53, que regula a passagem pelas fases G1/S e G2/M
             • Quando em excesso, causa degradação da p53 via proteassoma 26S, o que compromete a integridade do DNA replicado, causando danos ao DNA e instabilidade cromossomial
             • O aumento da sua expressão causa transformação da célula hospedeira, imortalização da célula, proliferação celular, replicação do DNA defeituoso e acúmulo de mutações e inibição da resposta imune das células tumorais
             • Também induz, de forma independente, a atividade da telomerase, ativando o promotor da telomerase transcriptase reversa
               • Imortalização celular
           • E7
             • Associa-se à pRb, que regula a transição G1/S
             • Quando em excesso, causa a inativação da função pRb por impedir a ligação desta ao fator de transcrição E2F
             • Com o aumento da sua expressão, a inspeção do controle da transição da fase G1 para S é perdida e as células continuam a atravessar no ciclo celular, levando a uma proliferação celular descontrolada
           • A rápida multiplicação celular acaba por levar ao acúmulo de mutações genéticas que podem dotar as células de novas características
       • A partir da integração, deixa de ser possível a síntese de proteínas tardias, impossibilitando a montagem de novos vírions
     • Evasão da resposta imune do hospedeiro

8. Prevenção

   • Mudança comportamental
     • Comportamentos de risco
       • São atitudes, hábitos e/ou comportamentos que o indivíduo tem e que o coloca em maior risco de ter uma infecção por HPV
         • Múltiplos parceiros sexuais
         • Não utilizar preservativos durante toda e qualquer relação sexual
           • O uso de preservativo impede 100% a contaminação pelo HPV?
             • Apesar de prevenir a maioria das ISTs, o preservativo não impede totalmente a infecção pelo HPV, pois muitas vezes as lesões estão presentes em áreas não protegidas pela camisinha
             • A camisinha feminina, que cobre também a vulva, é mais eficaz para evitar a infecção, se utilizada desde o início da relação sexual
         • Os quais são fortemente influenciados por questões culturais e/ou sistêmicas
           • Portanto, para que ocorra mudança, é necessário diminuir os fatores de risco, ou seja, a vulnerabilidade que indivíduos e grupos populacionais apresentam
             • Ampliar acesso à saúde, principalmente para os indivíduos e os grupos populacionais mais vulneráveis
             • Ampliar o acesso a informação confiável sobre HPV, seus riscos e formas de transmissão
   • Rastreamento
     • Rastreamento de casos
       • Importante considerar alguns tópicos antes de implementar um rastreamento na saúde pública:
         • Se a patologia é frequente na sociedade e tem importante morbidade e moratlidade
         • Se os testes de rastreamento são simples, precisos, isentos de efeitos colaterais (incluindo efeitos psicológicos e sociais) e se eles são custo-efetivos
         • Se existe um benefício em tratar a infecção antes que ela manifeste sintomas ou se pode esperar para iniciar o tratamento quando existirem sintomas
         • Pelo SUS é possível realizar o exame de Papanicolau como forma de rastreamento
           • Existem outros exames que podem ser realizados no rastreamento como anuscopia e genitoscopia, no entanto não são tão utilizados

9. Vacinas

   • Tipos de vacina
     • Vacina bivalente
       • HPV tipos 16 e 18
       • A partir dos 9 anos
       • 3 doses (0, 1, 6)
       • Idade de vacinação pelo SUS
         • Meninas de 9 a 14 anos
         • Meninos de 11 a 14 anos
         • Pessoas HIV+ podem receber a vacina até os 26 anos
     • Vacina quadrivalente
       • HPV tipos 6, 11, 16 e 18
       • Dos 9 aos 45 anos
       • 3 doses (0, 2, 6)
     • Vacina nonavalente
       • HPV tipos 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58
       • Mulheres dos 9 aos 26 anos e homens dos 9 aos 15 anos
       • 3 doses (0, 2, 6)
       • Não é ofertada pelo SUS
   • Há maior funcionalidade caso a imunização seja feita antes do início da vida sexual
   • Quando não vacinar?
     • Gravidez
     • Alergia a algum componente
     • Febre ou doenças agudas
     • Redução do número de plaquetas e problemas de coagulação sanguínea
   • Implicações sociais
     • Masculinidade tóxica
     • Machismo estrutural no controle do corpo da mulher

10. Tipos de NICs & Manifestações Clínicas Histológicas

    • Histologia
      • Aparecimento de células indiferenciadas na camada basal
    • Tipos de NIC indicam percentagem do epitélio acometida
      • Não indicam necessariamente o grau da neoplasia
        • Para isso é interessante utilizar: NIC de alto grau, ou NIC de baixo grau
    • Classificadas de acordo com o grau de comprometimento epitelial e são caracterizadas pela perda gradual das funções celulares básicas, como o controle da divisão celular e capacidade de amadurecimento
    • Tipos de NIC
      • NIC 1
        • Até 1/3 do epitélio
        • Grandes chances de regredir
      • NIC 2
        • De 1/3 à 2/3 do epitélio
      • NIC 3
        • Acima de 2/3 do epitélio
        • Pode evoluir para
          • Carcinoma in situ
          • Câncer invasivo

11. Papel do Sistema Imune

    • Mecanismos de evasão da resposta imune
      • O HPV codifica as proteínas E6 e E7
        • E6 se liga na p53
          • Impede apoptose
            • Sem citólise ou necrólise
        • E7 se liga na pRb
          • Interrompe o ciclo celular normal
            • • Sem resposta inflamatória
                • Assim, há pouca ou nenhuma liberação local de citocinas pró-inflamatórias, que são essenciais para a ativação e migração das células apresentadoras de antígeno
                  • Consequentemente, a viremia não ocorre, e quantidade mínima de vírus é exposta ao sistema de defesa, tornando-o praticamente invisível ao hospedeiro
      • O HPV inibe interferons do tipo 1
      • O ciclo infeccioso viral é intra-epitelial
        • Não há ativação de células dendríticas intra-epiteliais
    • Resposta imune bem sucedida
      • A maioria das infecções pelo HPV regride sem tratamento
        • Devido à resposta imune celular bem sucedida, dirigida contra as proteínas precoces do vírus

12. Transativação Viral

    • O que é?
      • Processo pelo qual se estimula uma célula hospedeira a replicar os componentes genéticos de um vírus
    • Concomitância HPV/HIV
      • Pacientes HIV soropositivas apresentam maior prevalência de lesões HPV-induzidas
        • Hipótese
          • O gene TAT-1, em combinação com a proteína E2 (controle da transativação) do HPV oncogênicorealçaria a transativação da região da sequência regulatória do HPV
            • Isso estimula a expressão dos genes do papiloma vírus, isso contribui para uma maior prevalência e persistência em pacientes soropositivos
      • A infecção pelo HIV parece induzir a replicação do HPV, promovendo a reativação e sua persistência, além de tornar as lesões do colo do útero mais agressivas e com pior prognóstico
      • Causa alterações na carga genética do papiloma vírus, aumentando sua agressividade

13. Outras Lesões Causadas pelo HPV

    • Todos os tipos de HPV possuem tropismo por
      • células do epitélio escamoso estratificado
        • mas há variações de afinidade com diferentes sítios anatômicos
          • Tipos genitais de HPV podem ser detectados na pele e vice-versa

14. Tratamento

    • Considerar: tamanho, número e morfologia da lesão
    • Neoplasia intracervical
      • NIC I - lesões de baixo grau
        • Normalmente têm regressão espontânea
        • Acompanhamento médico
      • NIC II e III - lesões de alto grau
        • Podem evoluir para um câncer invasor
          • Remoção cirurgica
            • Conização a frio com alça de LEEP
              • Aumento do risco de aborto
    • Lesões condilomatosas
      • Crioterapia
        • Destruição física por ciclos de congelamento e descongelamento
      • Eletrocoagulação e laser ablativo
        • Destruição física
      • Podofilotoxina
        • Induz necrose local
      • Ácido triclororacético

Imagens e arquivos do mapa