Sistema complemento

Sistema complemento

1. O SC é constituído por mais de 20 glicoproteínas plasmáticas, sintetizadas pelo fígado, macrófagos e fibroblastos

   • ocorre a produção de diversos mediadores que alteram a permeabilidade vascular e contribuem para o desenvolvimento da resposta inflamatória.
     • complexo de ataque à membrana (MAC), promove a lise osmótica da célula-alvo, favorecendo a eliminação do agente infeccioso.
   • 3 vias de ativação
     • clássica, alternativa e via das lectinas ligadoras de manose (MBL)
       • sua ativação contribui para a integração dos mecanismos de imunidade inata e adaptativa
         • Na resposta inata , patógenos deparam com substâncias solúveis da resposta inata , como as proteínas do SC
     • na imunidade adaptativa , o SC é ativado pela ligação de anticorpos preformados ao patógeno ou antígeno (imunocomplexo)
       • A via das lectinas tem início pelo reconhecimento de manose na superfície de micro-organismos pela MBL ligada às serinaproteases MASP1 e MASP2.
         • A ativação dessas proteases resulta na quebra dos componentes C2 e C4 do SC em fragmentos menores C2b e C4a e fragmentos maiores C2a e C4b
           • O complexo C4bC2a constitui a C3 convertase da via clássica, que cliva C3 em C3a solúvel e C3b, que, por sua vez, se liga a C4bC2a na superfície do micro-organismo.
             • O complexo C4bC2aC3b, denominado C5 convertase, cliva o componente C5, dando sequência a essa via, que culmina com a formação do MAC.
               • via clássica se assemelha à via das lectinas e se inicia pela ligação do componente C1q a duas moléculas de IgG ou a uma de IgM, complexadas ao antígeno-alvo (imunocomplexos).
                 • Essa ligação ativa as proteases R (C1r) e S (C1s) associadas e gera os fragmentos C5a e C5b.
                   • A ligação do C5b à superfície do patógeno dá início à formação do complexo de ataque à membrana pela ligação sucessiva dos componentes C6 e C7 na bicamada lipídica da membrana celular.
                     • O complexo C5b,6,7 permite a ligação do componente C8 e, finalmente, há polimerização do C9 atravessando a bicamada lipídica e promovendo lise osmótica do agente infeccioso.
                       • C2a e C4a estão relacionados a mudanças na permeabilidade vascular,
                         • Bb está relacionado à ativação dos macrófagos
                           • C3a, C4a e C5a induzem ativação de mastócitos e neutrófilos,
                             • C5a estimula a motilidade e a adesão dos neutrófilos ao foco inflamatório.

2. complexo de histocompatibilidade principal

   • MHC, é composto por um conjunto de genes altamente po limórficos, denominados complexo HLA
     • compreende mais de 120 genes funcionais, dos quais cerca de 20% estão associados à imunidade.
   • No homem, esses genes situam-se no cromossomo 6 e, tradicionalmente, são divididos em classes I, II e III.
     • Apenas os genes de classes I e II estão envolvidos na apresentação de antígenos proteicos para LT.
     • As molé culas de classe I estão presentes na superfície de todas as células nucleadas,
       • as de classe II são encontradas basicamente nas APCs (macrófagos, DCs e LB).

3. Imunidade Inata no contexto da Resposta Inflamatória

   • A primeira defesa do organismo a um dano tecidual é a resposta inflamatória
     • apresenta como sinais clínicos rubor, calor, edema, dor e prejuízo funcional.
   • A finalidade desse processo é remover o estímulo indutor da resposta e iniciar a recuperação tecidual local.
   • Em geral, o sucesso na remoção do estímulo desencadeador leva ao término da resposta aguda e reparo tecidual completo.
   • A resposta inflamatória aguda evolui a partir de uma fase vascular iniciada pelas células residentes no tecido imediata mente após o dano.
     • após uma agressão, ocorrem vasodilatação local e aumento da permeabilidade capilar mediados por aminas vasoativas, histamina e serotonina, liberadas por mastócitos e monócitos minutos após a agressão.
       • A saída de proteínas para o espaço extravascular é acompanhada de saída de água, e marginalização dos leucócitos, que passam a circular junto ao endotélio.
         • endotélio local torna-se ativado, expressando moléculas de superfície que favorecem a aderência dos leucócitos e a eventual migração destes para os tecidos.
           • Macrófagos residentes no tecido lesado liberam citocinas inflamatórias, como IL-1, TNF-α e quimiocinas.

4. Diapedese: migração de células circulantes para os tecidos,

   • Uma vez no tecido, as células buscam fagocitar o patógeno, permitindo o reparo da lesão
     • Inflamação aguda: predominam elementos da resposta imune inata e as principais células envolvidas são os neutrófilos e macrófagos.
       • Na inflamação crônica, em geral ocasionada por persistência do estímulo nóxico, o processo inflamatório se mantém e sofre alterações qualitativas
         • A permanência do agente lesivo leva à cronificação do processo, havendo concomitância de destruição e reparo tecidual.
           • Diversos estímulos persistentes podem induzir a cronificação do processo inflamatório
             • bactérias intracelulares (por exemplo, Mycobacterium tuberculosis), substâncias químicas como a sílica, e mesmo agentes físicos, como a radiação ultra violeta e os traumas repetitivos.
         • Na inflamação crônica, o tecido apresenta caracteristicamente um infiltrado constituído por células mononucleares (monócitos, macrófa gos e linfócitos), sinais de angiogênese e fibrose

5. Migração dos leucócitos: moléculas de adesão

   • Quando há vasodilatação, a velocidade do fluxo sanguíneo diminui e as células circulantes colidem mais frequentemente com as células endoteliais ativadas que expressam moléculas de superfície capazes de se ligar aos leucócitos.
     • A ativação endotelial é ocasionada por subprodutos de micro-organismos, citocinas (IL-1, TNF-α), componentes ativados do SC, fatores da coagulação, histamina e leucotrieno B4.
       • As selectinas são glicoproteínas presentes em leucócitos (L-selectina), endo télio (E-selectina e P-selectina) e plaquetas (P-selectina) que se ligam a moléculas glicosiladas presentes na superfície de outras células e, em geral, medeiam adesão de baixa afinidade entre leucócitos e endotélio.

6. Mediadores solúveis da resposta inflamatória

   • Os mediadores da resposta inflamatória são variados e derivam de precursores plasmáticos e celulares,
     • classificados de acordo com suas propriedades bioquímicas em: aminas vasoativas, peptídeos vasoativos, produtos de clivagem do SC, mediadores lipídicos, citocinas, quimiocinas e enzimas proteolíticas.
       • A histamina exerce seus efeitos fisiológicos mediante interação com quatro diferentes receptores da célula-alvo, H1, H2, H3 e H4. H1
         • promove a contração da musculatura lisa de vários órgãos e o aumento da permeabilidade dos capilares venosos
           • fármacos genericamente conhecidos como anti-histamínicos bloqueiam esses receptores)
         • H2 aumenta a secreção de ácido gástrico e promove relaxamento da musculatura lisa.
           • H3 está envolvido no feedback negativo da síntese de histamina
             • H4 medeia quimiotaxia de mastócitos.
   • Os receptores para bradicinina B2 são constitutivos e medeiam o aumento do fluxo sanguíneo e da permeabilidade vascular, broncoconstrição e estimulação de receptores algésicos.
     • Os receptores B1 , pouco expressos na maioria dos tecidos em condições normais, são rapidamente induzidos em condições patológicas por vários estímulos pro-inflamatórios, como as citocinas IL-1, IFN-γ e TNF-α.
       • As prostaglandinas têm funções inflamatórias como febre, hiperalgesia e vasodilatação, potencializando edema e contração ou relaxamento da musculatura lisa.

7. Quimiocinas

   • quimiocinas constituem uma grande família de citocinas estruturalmente homólogas, responsáveis pela movimentação dos leucócitos, inclusive sua migração para locais de inflama ção tecidual a partir do sangue.

8. Classificação da resposta inflamatória

   • A resposta inflamatória é, em geral, benéfica ao organismo, resultando na eliminação de microrganismos por fagocitose ou lise pelo SC, diluição ou neutralização de substâncias irritantes ou tóxicas pelo extravasamento local de fluidos ricos em proteínas , e limitação da lesão inicial pela deposição de fibrina.
     • As reações de hipersensibilidade imediata (tipo I) são ca racterizadas pela presença de IgE e, em geral, desencadeadas por um antígeno externo (alérgeno).
       • A interação entre o alérgeno e a IgE preformada e prefixada a receptores de superfície de mastócitos e basófilos resulta na liberação de mediadores solúveis, como histamina, e na sínte se de mediadores lipídicos derivados do ácido araquidônico.
         • Rinite alérgica, asma e reações anafiláticas são exemplos das reações tipo I.
   • As reações do tipo II dependem da produção de anticorpos das classes IgG e IgM contra um dado antígeno. O fato de a resposta humoral causar dano, em vez de proteção, depende Fc para IgG.
     • As reações tipo III são causadas pela formação de imu nocomplexos (IC) antígeno-anticorpo, que se depositam nos tecidos e ativam o SC.
       • As reações do tipo IV, ou de hipersensibilidade tardia, são mediadas por LTs, macrófagos, histiócitos e monócitos. Linfócitos T citotóxicos (CD8) causam dano tecidual direto, enquanto LTs auxiliadores (CD4) secretam citocinas que ativam e recrutam LT citotóxicos, monócitos e macrófagos.
         • Os macrófagos são os responsáveis pela magnitude da lesão tecidual e pela formação de granulomas característicos da persistência do agente infeccioso ou corpo estranho.
           • Perspectivas: imunidade inata e doenças inflamatórias crônicas
             • As doenças denominadas autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide e esclerose sistêmica, são de fato enfermidades inflamatórias crônicas de etiologia desconhecida.
               • Sua classificação como doenças autoimunes deriva principal mente do fato de apresentarem altos níveis de autoanticorpos circulantes, embora autoanticorpos circulantes em altos níveis ocorram também em algumas doenças infecciosas, em neopla sias e até mesmo em alguns indivíduos normais.
                 • Por motivos desconhecidos, o processo inflamatório encontra-se perpetuado nessas enfermidades.